La ceramide è un composto che appartiene alla famiglia delle sfingomieline, molecole lipidiche composte da una sfingosina e un acido grasso. Si trova in alta concentrazione nella membrana delle cellule. Ma non è solo un elemento della struttura della cellula, probabilmente può essere liberata dalla membrana per fungere da trasmettitore di segnali alla cellula stessa; agisce inoltre sulla differenziazione, sulla proliferazione e sulla morte programmata delle cellule. Gli interessi dei ricercatori si sono appuntati sulla capacità della ceramide di agire come segnale per l’attivazione di fattori favorenti l’infiammazione. Quest, soprattutto perchè ceramide in FC presenta una particolarità fondamentale: è stata dimostrata presente in quantità esagerata, al punto da costituire un “accumulo” nelle cellule dell’epitelio polmonare di pazienti FC (dimostrazione su cellule da polmoni espiantati) e di modelli animali (polmoni di topi FC). In questo studio (1) viene fatto un passo successivo: viene dimostrato con una serie di raffinati esperimenti su modelli animali che l’accumulo di ceramide è presente anche nelle cellule della trachea e dell’intestino (duodeno); e che può essere normalizzato o per mezzo di un farmaco (amitriptilina) o attraverso l’inserimento di un gene che blocca l’enzima che ne favorisce la produzione (sfingomielinasi). Inoltre, vengono portate alcune evidenze sul fatto che, se si normalizza la quantità di ceramide, diminuisce nel tessuto tracheale e duodenale la quantità delle cellule morte e la concentrazione di Interleuchina 8 (IL-8), una potente proteina favorente l’infiammazione.
Per gli esperimenti vengono usati topi normali, topi FC ottenuti mutando il gene CFTR normale e divenuti in questo modo produttori di scarsa quantità di proteina CFTR funzionante, topi FC eterozigoti per il gene che blocca la sfingomielinasi, topi FC trattati con amitriptilina per iniezione intraperitoneale. Gli esperimenti sono di tipo biochimico e istologico: in quelli biochimici la concentrazione di ceramide viene misurata nei vari modelli di topo utilizzando gli organi degli animali sacrificati, omogeneizzandone i tessuti e misurandone poi la concentrazione di ceramide. E’ interessante notare che nei topi FC trattati con amitriptilina o con il gene della sfingomielinasi, il livello di ceramide diventa molto simile a quello dei topi normali. Negli esperimenti istologici, i tessuti prelevati vengono analizzati con microscopia a fluorescenza e anticorpi monoclonali in grado di riconoscere la ceramide. Si conferma con queste tecniche che le cellule in questione sono proprio epiteliali polmonari e intestinali e che contengono ceramide in maggiore o minore quantità a seconda del modello animale da cui provengono; e che in relazione al livello di ceramide varia la quantità di cellule morte e il livello di interleuchina.
L’interesse intorno alla ceramide è legato anche al fatto che esiste in commercio un farmaco in grado di contrastarne l’accumulo (il Miglustat), già usato per la cura di un’altra malattia genetica (Malattia di Gaucher). Una ricerca finanziata da FFC (progetto 16/2010) ha l’obiettivo di studiare, sempre su modelli animali, l’efficacia del Miglustat e di trovare altri farmaci che svolgano la sua stessa azione.
1) Becker KA, Tummler B, et all ” Accumulation of ceramide in the trachea and intestine of cystic fibrosis mice cause inflammation and cell death “
Biochem Biophys Res Commmun 2010, 3 Nov. Epub
