Oggi ho saputo che mi hanno scoperto una seconda mutazione, la C.1584+1862A>G, che mancava nel mio genotipo, aggiunta a quella già conosciuta, la G85E. Vorrei chiedere quale grado di gravità possono comportare queste mutazioni insieme. Con la speranza di ricevere una cortese risposta. Ringrazio e saluto.
La mutazione c.1584+18672A>G, identificata per la prima volta da una ricercatrice milanese (1) è oggetto di studio in particolare dei genetisti del Laboratorio di Genetica Molecolare dell’Ospedale Borgo Trento di Verona, ai quali ci siamo rivolti per avere informazioni. L’hanno trovata in oltre venti pazienti, quasi tutti originari del veneziano o delle provincie limitrofe. Non si conosce la sua frequenza in altre zone d’Italia e sarà anche difficile saperla, perché è mutazione che si trova in un tratto del gene (un “introne”) che normalmente non viene analizzato, quindi se non viene specificatamente cercata, con i test genetici correnti non risulta esserci. Sarà anche difficile quindi sapere con certezza a quali caratteristiche cliniche si accompagna: le considerazioni dovranno essere fatte su questo numero limitato di pazienti che i ricercatori veronesi hanno messo insieme, perciò non potranno essere conclusive, forse solo “orientative”. Tenendo presente questi limiti, sembrerebbe che in questo piccolo gruppo spesso la mutazione c.1584+18672A>G determini normalità della situazione pancreatica e che spesso si tratti di soggetti con diagnosi di malattia fatta in età adulta. Entrambe la caratteristiche “orientano” a pensare che c.1584+18672A>G possa essere mutazione “benigna”, che permette la sintesi di una certa quota di proteina CFTR normalmente funzionante.
L’altra mutazione presente nel genotipo è la G85E. Questa è una mutazione “missenso”: le mutazioni missenso (= senso sbagliato) possono appartenere alle classi II, III, IV, V. Gli studi eseguiti (2,3) sembrano indicare che la G85E appartenga alla classe II, come la DF508. Come questa, anche la G85E provocherebbe infatti un blocco nella maturazione della proteina CFTR (il meccanismo con cui agiscono le mutazioni di classe II). Però, a differenza di DF508, che riguardo al pancreas si comporta sempre come mutazione severa, la mutazione G85E ha la particolarità di presentarsi, sempre riguardo al pancreas, più spesso con caratteristiche di mutazione severa, ma talora anche di mutazione lieve, per cui può accompagnarsi sia a insufficienza che a sufficienza pancreatica. In particolare, si è visto che quando il genotipo è costituito da una G85E in doppia copia (G85E/G85E, omozigote) oppure da G85E combinata a un’altra mutazione lieve, in una certa percentuale di malati (dal 40 all’80% a seconda degli studi) il pancreas funziona. Invece quando nel genotipo si combinano la mutazione G85E con DF508 (o con altra mutazione severa) i malati presentano ampia variabilità di quadro clinico complessivo e prevalentemente (95% dei casi) pancreas non funzionante (3).
In conclusione: sia c.1584+18672A>G che G85E orientano a pensare che siano mutazioni che consentono una “funzione residua” di CFTR. In presenza di una funzione residua di CFTR i sintomi della malattia sono più modesti, soprattutto quelli a carico del pancreas. I meccanismi molecolari che permetterebbero questo tipo di funzionamento in entrambe le mutazioni non sono ancora completamente noti, ne sapremo di più nei prossimi anni. Le conoscenze che ancora ci mancano potranno dire meglio quali tipi di nuovi farmaci potrebbero essere usati per potenziare o correggere la loro azione. E’ interessante ricordare che è già in corso un trial clinico con Kalydeco dove i pazienti inclusi hanno la caratteristica comune di avere segni di fuzione residua di CFTR /sufficienza pancreatica, test del sudore con valori non elevati, sintomi polmonari modesti anche in età adulta. (ClinicalTrials.gov Identifier NCT01784419)
1. Costantino L1, Claut L, Paracchini V, Coviello DA, Colombo C, Porcaro L, Capasso P, Zanardelli M, Pizzamiglio G, Degiorgio D, Seia. A novel donor splice site characterized by CFTR mRNA analysis induces a new pseudo-exon in CF patients. J Cyst Fibros. 2010 Dec;9(6):411-8. doi: 10.1016/j.jcf.2010.08.009. Epub 2010 Sep 26.
2. Decaestecker K et al. “Genotype/phenotype correlation of the G85E mutation in a large cohort of cystic fibrosis patients” A novel donor splice site characterized by CFTR mRNA analysis induces a new pseudo-exon in CF patients. Eur Respir J 2004; 23(5) :679-84
3. Gene GG et all “N-terminal CFTR misses variants severely affect the behaviour of the CFTR chloride channel” Hum Mutat 2008; 29(5):738-49
4. Augarten A et all “The changing face of the exocrine pancreas in cystic fibrosis: the correlation between pancreatic status, pancreatitis and cystic fibrosis genotype” Eur J Gastroenterol Hepatol 2008 mar; 20(3):157-60
