Maschio di 40 anni, per indagini sulla fertilità scopre “mutazione 621+3A->G. con POLY-T omozigote 7T/7T”. Il test non consente la distinzione tra omozigosi ed eterozigosi. Quanto è grave la mutazione? Prognosi? Nella prima infanzia parecchi episodi di bronchiti asmatiche con allergie, da adolescente e adulto molto meno. Potrebbe essere una forma molto lieve di FC, se questa esistesse veramente. Grazie se risponderete, sono molto in ansia.
L’aspetto di interesse generale di questa domanda è se un test genetico per l’identificazione delle mutazioni CFTR sia sempre in grado di distinguere, una volta diagnosticata la presenza di una mutazione, se il soggetto abbia quella mutazione su entrambi i cromosomi in cui si trova il gene CFTR (quindi “in doppia copia” ovvero omozigote per quella mutazione e quindi malato) oppure su di un solo cromosoma (quindi “in singola copia” ovvero eterozigote e quindi solo portatore).
Ci risulta di sì. Il test, anche se nelle modalità più semplici di esecuzione, è sempre in grado di distinguere se la mutazione è in doppia copia o in singola copia, per la stragrande maggioranza delle mutazioni. Esistono però particolari kit diagnostici (ovvero test preconfezionati contenenti una serie di mutazioni che viene ricercata “in automatico”) che per ragioni tecniche particolari non sono in grado di distinguere se la 621+3A>G (e oltre a questa un altro paio di mutazioni rare) è doppia o singola. Un laboratorio qualificato però, quando si imbatte in un problema di questo genere, è attrezzato per superare l’inconveniente tecnico con altre modalità diagnostiche e quindi alla fine dare un’interpretazione corretta del dato. Occorre anche un particolare commento su 621+3A>G: negli ultimi anni, in contrasto con quanto detto in passato, c’è orientamento a pensare che non sia una vera mutazione, quanto piuttosto una variante benigna. Questo per varie ragioni: ad esempio, il fatto che sia stata trovata in soggetti sani che avevano questa variante su di un cromosoma e una vera mutazione CFTR sull’altro; se 621+3A>G fosse stata una vera mutazione sarebbero stati malati. E inoltre, c’è la prova laboratoristica che 621+3A>G permetterebbe la sintesi di una buona quota di CFTR normale (1). La presenza in passato di disturbi respiratori non aggiunge particolari utili alla diagnosi, più utile sarà sapere se ci sono problemi di fertilità dovuti ad un’atresia dei dotti deferenti. Se ci fosse questa, potrebbe configurarsi la possibilità di una forma benigna di FC interessante l’apparato riproduttivo, ma l’ipotesi ci sembra abbastanza improbabile. E comunque, se ci fosse l’atresia dei dotti deferenti sarebbe opportuno rivolgersi a un centro specializzato FC per una diagnosi più precisa.
1) Forzan M. Salviati L et all “Is CFTR 621+3A>G a cystic fibrosis causing mutation?” J Hum Genet 2010; 55(1):23-6
