Salve, data la presenza nella famiglia di mio marito di un caso di fibrosi cistica, in corso di gravidanza mi sono sottoposta ad amniocentesi, da cui è risultata una diagnosi di fibrosi cistica con genotipo eterozigote composto per le mutazioni W1282X/621+3A->G. Data la rarità della mutazione 621+3A->G i genetisti non si sono sbilanciati molto su possibili previsioni della malattia. Vorrei però chiedere a voi se ci sono casi noti di malati con queste due mutazioni.
I ricercatori che hanno per primi segnalata la mutazione 621+3A->G al database nordamericano www.genet.sickkids.on.ca (detto anche CFTR1) (1) riportano tre soggetti con genotipo DF508/621+3A->G, diagnosticati affetti da FC nell’infanzia, con un test del sudore nettamente positivo, e con sintomi sia intestinali (insufficienza pancreatica) che respiratori: questi secondi sono riportati come lievi. Naturalmente, In base alla descrizione di tre casi non si può trarre nessuna conclusione. Nel nuovo database CFTR2 la mutazione 621+3A>G non è stata inserita, probabilmente per la sua rarità e l’impossibilità di avere una casistica sufficiente per commentarla.
In generale, fare previsioni a livello individuale in base al tipo di mutazioni è sempre molto azzardato, in questo caso è ancora più difficile perché 621+3A->G, in base al funzionamento che le è stato attribuito, può produrre effetti variabili sulla proteina che produce.Un gruppo di ricercatori greci ha pubblicato uno studio approfondito (analisi quantitativa e qualitativa dell’RNA messaggero su cellule epiteliali nasali) (2). Questo studio ha suggerito che 621+3A->G è mutazione in grado di interferire con il meccanismo di splicing normale del gene CFTR, introducendone uno anormale (“splicing alternativo”). Per il significato del termine “splicing” rimandiamo ad una dettagliata risposta citata sotto (3). Gli stessi ricercatori ricordano che in precedenza 621+3A->G era stata ritenuta una variante innocua del gene CFTR e sottolineano che i loro risultati smentiscono questa ipotesi. E infatti in ricerche successive (probabilmente in base anche alla raccolta di dati clinici), 621+3A->G è considerata vera e propria mutazione, attribuita alla classe V delle mutazioni, quindi mutazione “lieve”, che comporta difetto di splicing (4).
E’ da notare che alcune mutazioni splicing consentono in qualche misura anche un corretto splicing e pertanto la sintesi di una certa quota di proteina CFTR normale, mentre la quota di splicing alternativo (quello patologico) fa produrre una proteina anormale che la cellula non utilizza. Dalla proporzione fra quantità di CFTR normale e CFTR anormale deriva la maggiore o minore gravità dei sintomi che la mutazione comporta. Se viene prodotta una elevata quantità di CFTR normale i sintomi possono essere anche molto modesti o addirittura clinicamente irrilevanti. Ma non si sa bene quale tipo di splicing sia prevalente per la mutazione 621+3A->G.
1) www.genet.sickkids.on.ca2) Tzetis M et all “Qualitative and quantitative analysis of mRNA associated with four putative splicing mutations (621+3A->G, 2751+2T->A, 296+1G->C, 1717-9T->C-D565G) and one nonsense mutation (E822X) in the CFTR gene.” Hum Genet 2001;109 (6):592-601
3) www.fibrosicisticaricerca.it, Domande e Risposte: “Sarà possibile correggere l’effetto delle mutazioni “splicing?”, 06/08/2010
