Vorrei conoscere quale potrebbe essere la situazione clinica e l’ipotetico decorso di eventuale malattia FC in una piccola paziente con genotipo G1244E/c.1584+18672bpA>G.
Per classificare una mutazione si usa in genere una nomenclatura che descrive il cambiamento indotto dalla mutazione nella sequenza di aminoacidi che compongono la proteina CFTR. Per , la mutazione DF508 descrive il fatto che viene ad essere “deleto” (D ) (=cancellato) l’aminoacido fenilalanina (F) nella posizione 508 della proteina. Nel caso posto dalla domanda per la mutazione G1244E viene usata questa stessa nomenclatura e i termini indicano il cambiamento degli aminoacidi nella posizione 1244. Invece per la mutazione c.1584+18672A>G si usa un altro sistema descrittivo, consistente nell’indicazione del cambiamento a livello della sequenza del DNA che compone il gene (composto da oltre 6000 nucleotidi e quello interessato è nella posizione 1584).
La mutazione G1244E è abbastanza conosciuta, è una mutazione missenso di classe IV. Le caratteristiche cliniche a cui è associata, secondo i dati del CFTR2 (1), sono prevalentemente (ma non sempre) insufficienza pancreatica e interessamento polmonare di media entità. I dati del databas CFTR2 riguardano 47 pazienti con questa mutazione, età media 18 anni, pancreas insufficiente nel 76% dei casi, presenza di Pseudomonas aeruginosa nel 59%. Ma la cosa più importante è che G1244E fa parte di quelle mutazioni che permettono che una certa quota di CFTR arrivi e funzioni sulla membrana della cellula, quindi possa risentire dell’effetto del farmaco potenziatore Kalydeco. Soggetti FC con queste mutazioni (fra cui G1244E) hanno partecipato ad un trial clinico di fase III con Kalydeco, che sembra aver dato buoni risultati (1) e Vertex, l’azienda farmaceutica produttrice, si è mossa sulla strada per farlo approvare e mettere in commercio (2,3).
La mutazione c.1584+18672A>G è molto meno conosciuta perché rara e scoperta solo di recente da ricercatori dell’Università di Milano (4). I loro studi hanno permesso di sapere che è una mutazione che determina siti di “splicing” (processo di “taglia e cuci” di frammenti del gene) anomali, che in questo caso però portano alla produzione di una certa quota di proteina normalmente funzionante. Il risultato degli studi molecolari è concorde con il fatto che le caratteristiche cliniche dei 5 pazienti in cui è stata identificata (in una casistica di 230 pazienti in cura presso il centro FC di Milano e di origine del Nord Italia) sembrerebbero suggerire una forma di FC con andamento benigno. Si tratta infatti di 5 soggetti adulti con pancreas funzionante e malattia polmonare di modesta entità. Sarebbe proprio c.1584+18672A>G a conferire questa caratteristica alla malattia, dal momento che l’altra mutazione nel genotipo di questi soggetti è di tipo severo e sappiamo che quando nel genotipo c’è una mutazione che a livello pancreatico si comporta come “lieve” prevale sull’effetto dell’altra mutazione “severa”.Questi dati suggeriscono quindi una certa benignità di c.1584+18672A>G; rimane il fatto che derivano da un piccolo numero di soggetti, forse in futuro sarà possibile avere informazioni più sicure derivanti da casistiche più ampie. E comunque ribadiamo il concetto che nella FC previsioni accurate a livello individuale in base al genotipo non si possono fare. Per il momento la cosa più importante rimane la probabile possibilità di cura per la mutazione G1244E con il farmaco Kalydeco.
1) www.cftr2.org
2) Kalydeco per mutazioni “gating” diverse da G551D
3) Ivacaftor (Kalydeco) è già in studio clinico in pazienti FC con mutazioni diverse da G551D
4) A novel donor splice site characterized by CFTR mRNA analysis induces a new pseudo-exon in CF patients. Costantino L, Claut L, Paracchini V, Coviello DA, Colombo C, Porcaro L, Capasso P, Zanardelli M, Pizzamiglio G, Degiorgio D, Seia M. J Cyst Fibros. 2010 Dec;9 (6):411-8.
5) Fine characterization of the recurrent c.1584+18672A>G deep-intronic mutation in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene. Costantino L, Rusconi D, Soldà G, Seia M, Paracchini V, Porcaro L, Asselta R, Colombo C, Duga S. Am J Respir Cell Mol Biol. 2013 May;48 (5):619-2
