Salve, sono un medico nucleare, ho fatto lo screening di I livello per FC insieme al mio partner, pur non avendo casi di malattia in famiglia. Lui è risultato positivo per la mutazione deltaF508 in eterozigosi, con polimorfismo 9T-9T. La mia analisi, invece, è risultata negativa per mutazione, con polimorfismo 7T/7T. Quindi ho eseguito il sequenziamento diretto del mio gene CFTR (regioni analizzate ex1-24+ex/int). Mi chiedo se è necessario fare ulteriori analisi. Grazie per la risposta.
Il sequenziamento diretto del gene CFTR è un’indagine genetica complessa (II livello): si stima che permetta l’identificazione di circa il 90% delle mutazioni CFTR. Il soggetto che ha fatto la ricerca diretta delle mutazioni CFTR (I livello) e il sequenziamento (II livello) ed è risultato negativo ad entrambe le indagini ha un rischio residuo di essere portatore che è molto basso (1 su 250 circa). Perciò per la coppia in cui lui sia risultato portatore e lei negativa ad un’indagine di I e II livello il rischio di avere un bambino con FC si può stimare circa 1 su 1000. Secondo quanto si fa diffusamente ed è anche suggerito (1), in genere ci si ferma qui. Però l’interpretazione personale del rischio è estremamente variabile, in funzione dell’eventuale vissuto nei confronti della malattia FC. Per completezza d’informazione la coppia deve sapere che esiste anche un’indagine di III livello (QMPSF), che studia i riarrangiamenti genici che possono sfuggire al sequenziamento. Essa permette di identificare un’ulteriore piccola quota di mutazioni CFTR. Se si decide di chiedere anche quest’indagine, chi la chiede deve sapere che qualora risultasse negativo/a anche a questa, non avrà comunque completamente “azzerato” il rischio di avere un bambino con FC. Questo “rischio zero” di malattia FC è impossibile da realizzarsi, anche dopo l’applicazione di tutte le indagini oggi disponibili.
Infine per quanto riguarda i risultati dell’indagine per i polimorfismi del complesso allelico Poli-T (9T-9T per il portatore di DF508, 7T-7T per la partner), c’è da dire che sono polimorfismi (varianti geniche quasi sempre innocenti), e non mutazioni responsabili di malattia FC e come tali non andrebbero indagati nell’ambito del test per il portatore, perché inutili e confondenti (3); in questa coppia sono stati indagati e il loro risultato non ha nessun significato ai fini del rischio di avere un bambino con FC .
1) Castellani C “Modelli di analisi genetica per la fibrosi cistica 1 – SNLG-ISS” www.snlg-iss.it/cms/files/fibrosi_cistica.pdf
2) Audrézet MP, Chen JM, Raguénès O, Chuzhanova N, Giteau K, Le Maréchal C, Quéré I, Cooper DN, Férec C “Genomic rearrangements in the CFTR gene: extensive allelic heterogeneity and diverse mutational mechanisms.” Hum Mutat. 2004 Apr;23(4):343-57.
3) Dequeker E, StuhrmannM et all “Best practice guidelines for molecular genetic diagnosis of cystic fibrosis and CFTR related disorders-updated European raccomandations” 2009; 17:51-65
