“…None had pulmonary or pancreatic involvement. All the patients had the T338I mutation either in homozygosity or compound heterozygosity with another CF mutation. The T338I mutation was not detected in patients with CF who had classic symptoms or in healthy persons of the same descent. These data suggest that the T338I mutation is associated with a specific mild CF phenotype”. Perche’ a domande sull’andamento della malattia FC a livello polmonare rispondete (ad esempio recentemente ad Ersilia il 13/2/2012, ma anche il 2/7/2007 a Claudia e 27/1/2009 a Sissi, e le ultime 2 chiedevano informazioni proprio sulla T338I): “…dalle mutazioni cftr di un paziente si puo’ prevedere con buona probabilità solo la futura condizione del pancreas” ? Non so per altre mutazioni, ma per questa, un minimo di idea sull’andamento a livello polmonare, leggendo la ricerca lo si ha. Per non avere dubbi di interpretazioni sbagliate, anni fa ho preso il traghetto e sono andata a parlare con uno dei ricercatori che nel 1995 avevano pubblicato la ricerca. Mi hanno confermato che, anche se in associazione con altre mutazioni severe, il range poteva variare da uno “stare bene” ad uno “stare modestamente bene” che, detto a un genitore in ansia è più che sufficiente per vivere meglio. Ho avuto anche altre informazioni (es. numero di casi di infezioni da Pseudomonas, zero a quei tempi; età di diagnosi in Sardegna in mancanza di screening neonatale; particolare necessità di fare attenzione all’idratazione, ecc..), di cui ho fatto tesoro e che hanno sicuramente contribuito a farmi vivere ” modestamente bene o modestamente serena” tutti gli anni che hanno visto mio figlio crescere e diventare un giovane, splendido quasi adulto. Per ora, anche in associazione a una grande delezione, e seguendo tutte le terapie indicate dal centro, la definizione “stare decisamente bene” è quella che più gli si addice. E al nostro vivere un po’ più serenamente ha contribuito soprattutto la sua condizione di salute, ma anche quello che sapemmo anni fa. Capisco che altri fattori possono influire sulla malattia a livello polmonare, ma quando si ha una ricerca di questo genere, e nessun’ altra che ne contraddica i dati, perchè non darne un accenno ai genitori? Vi ringrazio cordialmente per il lavoro che fate.
I problemi sul tappeto sono:
1) Quali siano le caratteristiche cliniche indotte dalla mutazione CFTR T338I, particolarmente diffusa nella popolazione sarda.
2) Se alla presenza di questa mutazione, conosciuta come “mild” (Lieve, il contrario di Severa) e come tale accompagnata da sufficienza pancreatica, si possa predire con buona sicurezza che anche la situazione polmonare è o sarà mild.
3) E in generale, perché in presenza di mutazioni mild per quanto riguarda il pancreas siamo così cauti a dire che possono essere mild anche per la situazione polmonare.
In pratica ci viene contestato un eccesso di prudenza, mentre una maggior rassicurazione sull’andamento della malattia in base alla conoscenza della mutazione, potrebbe creare più fiducia nel futuro, maggiore attitudine alle cure e in generale un atteggiamento più positivo.
1) Il paragrafo citato dalla lettrice è tratto da una pubblicazione (1) del 1995, scritta da ricercatori cagliaritani, dove effettivamente si descriveva come la mutazione T338I, sia nei soggetti in cui era accompagnata da un’altra mutazione anche severa, sia nei soggetti omozigoti, fosse accompagnata da un quadro clinico lieve sia a livello pancreatico che polmonare e fosse caratterizzata soprattutto da episodi acuti di disidratazione con perdita di sale, che erano poi quelli che avevano portato alla diagnosi (erano in tutto otto soggetti). Un’altra pubblicazione, con descrizione di soggetti italiani sempre con T388I è dell’anno successivo (2) e conferma, sempre su pochi soggetti, le stesse caratteristiche cliniche. Invece, una pubblicazione di ricercatori svedesi (3) descrive cinque casi di soggetti FC con T338I e seconda mutazione DF508, che avevano tutti sintomi polmonari anche se non gravi, tranne un caso (un ragazzo di 23 anni) che aveva sintomi polmonari più espressi ma anche necessità di enzimi pancreatici. Gli autori ipotizzano che il clima svedese più freddo sia responsabile di una maggior frequenza di infezioni respiratorie e quindi di maggior interessamento polmonare e determini anche l’assenza delle crisi di disidratazione che colpiscono più frequentemente i malati FFC, in particolare con T338I, nel clima molto caldo della Sardegna.
2) Per poter scrivere che la situazione polmonare data dalla T338I è sicuramente mild (o perlomeno tale da “far stare modestamente bene”) chi scrive sentirebbe il bisogno di avere informazioni più aggiornate, e su casistica più numerosa, in pratica uno studio ampio e ben fatto, dedicato proprio al tema della “correlazione genotipo-fenotipo” nei pazienti sardi con T338I. Non ne abbiamo trovato; abbiamo avuto in questi anni più volte comunicazioni personali (Dott Rosatelli, Cagliari) sulla particolare benignità di questa mutazione, ma la scienza e le dimostrazioni scientifiche hanno delle regole cui non si può sfuggire.
3) In pratica quello che sosteniamo è che il problema della correlazione fra le mutazioni e i sintomi della malattia, dopo essere stato affrontato con grandi lavori che hanno rappresentato alcune pietre miliari (4,5,6,7,8,9), non hanno raggiunto altri traguardi: sappiamo che le mutazioni si possono dividere, a seconda del difetto che provocano nella proteina CFTR, in 5 classi; e che le mutazioni di classe I, II e III danno insufficienza pancreatica e in generale sintomi polmonari più severi, mentre le mutazioni di classe IV e V (alla IV appartiene T331I) danno sufficienza pancreatica e quadro polmonare più lieve. Ma questa affermazione, che ha una sua validità guardando grandi numeri di pazienti, non è del tutto applicabile in genere al singolo individuo, nel quale fare previsioni risulta ancora piuttosto difficile. E non di tutte le mutazioni conosciamo la classe di appartenenza. Per predire l’andamento individuale, che cosa fa la differenza fra soggetti che hanno le stesse mutazioni, magari severe? Oppure lievi? Perché mutazioni severe permettono ad alcuni di “stare discretamente bene” fino a una certa età e invece sono nettamente sfavorevoli in altri? Ancora non lo sappiamo.
Sappiamo che alcuni soggetti con mutazioni CFTR severe possono anch’essi “stare decisamente bene”, dal momento che NON TUTTO DIPENDE DALLE MUTAZIONI. Per converso, non tutto dipende dalle mutazioni anche nei soggetti con mutazioni mild; per questo, così come la mutazione severa non può essere considera una “condanna” senza appello, una mutazione mild non può essere scientificamente considerata una sorta di salvacondotto, anche se sicuramente è una buona premessa.
Quindi ringraziamo questa lettrice che ci offre lo spunto per riflettere sulle nostre modalità comunicative; ci auguriamo che in futuro la prudenza dei genetisti nel fare previsioni in base alle mutazioni possa essere minore: succederà magari tra non molto, quando la scienza avrà colmato le lacune di conoscenza nel campo della “correlazione genotipo/fenotipo” (grandi studi epidemiologici, quantificazione individuale della proteina CFTR funzionante, uso clinico dei geni modificatori, e così via).
1) Leoni G, Pitzsalis S, Padda R, Zanda M , Silvetti M, Cocci L, Cao A, Rosatelli M “A specific cystic fibrosi mutation (T338i) associated with the phenotype of isolated dehydratation” J Pediatr 1995;127:281-83
2) Padoan R, Cremonesi L; Giunta A “Mild CF phenotype associated with T338I missense mutation”J Pediatr 1996; 128: 721-722
3) Schedel C, Andersson AM et all “Mild cystic fibrosis mutation in Southern Sweden with special reference to S5491 e T338I” Clin Genet 1998; 53:383-386
4) Cystic Fibrosis Genotype-Phenotype Consortium “Correlation between genotype and phenotype in patients with cystic fibrosis”. N Engl J Med 1994; 330: 865-6
5) McKone E et all “Effect of genotype on phenotype and mortality in cystic fibrosis : a retrospective cohort study”. Lancet 2003; 361: 1671-76
6) Badet F et all “Phenotype and genotype of French cystic fibrosis patients with long survival and follow -up”. Eur J Intern Med 2004; 15: 238-241
7) Mekus F et all “Genes in the vicinity of CFTR modulate the cystic fibrosis phenotype in highly concordant or discordant F508del homozygous sib pairs”. Hum Genet 2003; 112: 1-11
8) Salvatore F et all “Genotype-phenotype correlation in cystic fibrosis: the role of modifier genes”. Am J Med Genet 2002; 111: 88-95
9) Rowntree R K et all “The phenotypic consequences of CFTR mutations”. Ann Hum Genet 2003; 67: 471
