Salve, spero che questa domanda abbia una risposta anche se non pubblica. Sono un ragazzo FC di quasi 32 anni. Ho già scritto diverse volte e mi avete sempre cortesemente risposto, anche se le mie domande sono state a volte molto scientificamente dettagliate. Dopo aver fatto delle domande a voi ho poi cercato su internet fra paper e pubblicazioni congressuali varie. Ho deciso di collezionare tutto un anno fa circa sul mio sito www.cftrsplicing.com. 3 mesi fa ho deciso inoltre di comprare privatamente Kalydeco (Ivacaftor) e sperimentarlo, sotto osservazione della mia dottoressa FC, per alcuni mesi. Ho un genotipo composto da 2789+5G->A e E585X. Il mio fenotipo è sicuramente mild. Pancreas sufficiente (anche se con elastasi fecale intorno a 100 quindi in teoria insufficiente pancreatico). Mai preso enzimi e sono in sovrappeso, alto 1.72 per 76 Kg. Produzione di muco (un bicchierino) al giorno, con S.A. dalla nascita e P.A. scoperto il giorno in cui ho iniziato Kalydeco. Ho aspettato 1 mese dall’eradicazione con bramitob e ciproxin per non falsare il risultato. Da 2 anni a questa parte ho avuto un sensibile declino della salute, con emoftoe e emottisi, seppure con funzionalità respiratoria molto buona (Fev1 di circa 95% con punta di 108% e calo a 93% ultimamente) e problemi di assorbimento dei grassi, al quale s’è aggiunta un intolleranza alla caseina (che a quanto pare è comune in soggetti FC). Dal momento dell’assunzione, già dal giorno dopo, calo impressionante della produzione di muco. I primi 3 giorni con stampi anche di colore scuro. Test de sudore ante Kalydeco 88. Invariato dopo 2 mesi di Kalydeco (ripeterò a breve). Non più emoftoe o emottisi nonostante il caldo. Ho cominciato ad eliminare alcune sessioni di fisioterapia (la sera) e spesso anche a pranzo. La mia produzione di muco varia da 0 a circa 6 sputi al giorno, con una media di 2 o 3 sputi di colore chiaro o raramente verde. Dopo 1 mese in questa situazione ho deciso, sotto consiglio del medico Fc di eradicare Pseudomonas aeruginosa. Eradicata con un ciclo di bramitob e ciproxin. Non ho più prodotto muco per tutto il mese di antibiotico e per 15 giorni dopo, ma ora è tornato Staphylococcus aureus anche se alla fine del ciclo era scomparso anche lui. Ora sono 3 mesi e mezzo che assumo Kalydeco. La digestione è molto migliorata, le feci sono molto più formate e scure, non soffro più spesso di acidità di stomaco. Non sono mai stato meglio. Tralasciando l’onda emotiva e quel che può comportare riuscire a pensare al futuro, mi chiedo: è possibile richiedere che il SSN mi possa passare questo farmaco per niente economico? Quali sono le cose da fare?
Il SSN sta ancora esaminando in che termini accettare il prezzo richiesto dalla Vertex per l’erogazione del Kalydeco ai 7 pazienti italiani portatori di G551D di età di 6 o più anni, nel frattempo le ASL delle regioni in cui i pazienti risiedono e alle quali spetta in sostanza di sostenere il costo dell’acquisto del farmaco si sono attivate; in pratica ci risulta che, essendo l’indicazione al farmaco ufficiale e confermata da evidenze scientifiche (superamento dei trial clinici necessari con soddisfacimento dei criteri stabiliti per gli USA dalla FDA e per l’Europa dall’EMEA), il farmaco è arrivato in mano ai pazienti.
Il caso posto dalla mutazione 2789+5G->A è diverso. Certo si stanno compiendo molti altri trial in cui si esplorano altre possibilità del Kalydeco: l’impressione è che sia un potenziatore con un ampio raggio d’azione (“Broad acting CFTR potentiator“), certamente non ristretto alla sola G551D (difetto di gating, classe III), come si è ritenuto inizialmente. Nella prossima newsletter commenteremo la ricerca appena pubblicata (1) in cui Ivacaftor è stato studiato invitro su una lunga serie di mutazioni missense (54), che danno difetto di processamento o difetto di conduttanza della proteina CFTR (classe I, III e IV). Con sofisticati e corretti esperimenti è stato dimostrato che su ben 34 di queste, ivacaftor potenzia l’attività della quota di proteina CFTR presente in membrana. Non agisce se per esempio il difetto di processamento è severo al punto da non far arrivare nessuna traccia di CFTR in membrana.
La mutazione 2789+5G->A è mutazione splicing di classe IV o V (per notizie dettagliate vedere le risposte citate sotto (2,3). Il razionale per il trattamento con Kalydeco è di potenziare la quota di CFTR normale che non è soggetta allo splicing aberrante e quindi arriva in membrana (in vitro si sa che ivacaftor è in gradi di incrementare di molto la funzione di CFTR normale). Crediamo però che prima che ci siano possibilità che il SSN eroghi il Kalydeco per il trattamento di 2789+5G->A debbano essere completati gli step ufficiali della validazione scientifica del farmaco: abbiamo trovato che uno studio pilota (sponsorizzato da Vertex e partito nel settembre 2012 dovrebbe concludersi nel settembre 2013: è riportato sul sito ClinicalTrials.Gov, ma è ancora nella fase di reclutamento di pazienti). Potrà (speriamo) fornire le prove finora mancanti. Il titolo dello studio è “Pilot Study Testing the Effect of Ivacaftor on lung function on Subjects with cystic fibrosis and residual CFTR function“
Verranno inclusi i pazienti che hanno nel genotipo almeno una mutazione conosciuta per consentire una “funzione residua” di CFTR (es: R117H), oppure uno ” splicing difettoso dell’RNAm “(es: 2789+5G->A). Nel complesso sono 52 mutazioni. Ivacaftor verrà somministrato alla dose di 150 mg due volte al giorno. Saranno valutati i miglioramenti della funzionalità respiratoria dopo 2 e 8 settimane, e i cambiamenti nei valori del test del sudore dopo 8 settimane. Saranno inclusi nel trial i pazienti con più di 12 anni, con FEV1> 40%, e almeno uno dei seguenti criteri indicanti la presenza di una funzione residua di CFTR: 1) funzionalità esocrina pancreatica residua clinicamente documentata; 2) Cloro nel sudore < 80 MilliEq/L; almeno una copia di una delle mutazioni del seguente elenco:
R117H, E56K, P67L, D110E, D110H, R117C, R347H, R352Q, A455E, D579G, S945L, L206W, R1070W, F1074L, D1152H, S1235R, D1270N, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1898+1G->A, 1717-1G->A, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 621+3A->G, 621+1G->T
Sicuramente gli effetti che il Kalydeco ha prodotto in chi ci scrive sono degni di rilievo, purtroppo la sperimentazione individuale non può essere portata come prova scientifica sufficiente. Fra gli altri elementi clinici forniti da chi ci scrive c’è la segnalazione che il test del sudore non si è modificato sotto l’effetto del Kalydeco: segnaliamo una ricerca (svolta in collaborazione: Vertex- San Diego-California , Ulm-Germania) in cui gli autori porterebbero dati clinici, su di un centinaio di pazienti, indicanti che l’entità della diminuzione dei livelli di cloro nel test del sudore sotto effetto del Kalydeco dopo due settimane di trattamento, nei pazienti al di sotto dei 12 anni, potrebbe predire quali miglioreranno anche la funzionalità respiratoria e il peso dopo 16 settimane di trattamento con lo stesso farmaco (5).
Nel caso della domanda (mutazione 2789+5G->A, seconda mutazione E585X) non ci sono state modifiche del test del sudore sotto effetto di Kalydeco: si tratta però di un adulto, dove la capacità predittiva della modificazione del sudore, a detta degli stessi ricercatori, è molto modesta. Inoltre, trattandosi di mutazioni splicing, ragionando in maniera molto teorica non si possono escludere fattori di splicing tessuto dipendenti, tali da influenzare diversamente la quota di proteina suscettibile al Kalydeco nei vari tessuti e quindi indurre effetti diversi a livello sudorale e polmonare.
1) Van Goor F et all “Effect of ivacaftor on CFTR forms with missense mutations associated http://www.fibrosicisticaricerca.it/Fibrosi-Cistica/Fibrosi-cistica/Cause-e-trasmissione-ereditaria/,19/10/2012
3) http://www.fibrosicisticaricerca.it/domanda-e-risposta/Prospettive-terapeutiche-per-le-mutazioni-di-splicing-di-classe-V, 25/10/2012
4) http://clinicaltrials.gov, NCT01685801
5) Seliger VI et all “The predictive potential of the sweat chloride test in cystic fibrosis patients with the G551D mutation ” Journal of Cystic Fibrosis 2013; March 12
