Prima domanda
Buongiorno! Oggi abbiamo ritirato gli esami genetici di mio marito che ha un’azoospermia ostruttiva (evidenziata da ecografia transrettale) con cariotipo e ricerca microdelezioni del cromosoma y nella norma, esami ormonali perfetti. Siamo in lista per ICSI. Dal referto della ricerca per la fibrosi cistica emerge che mio marito è portatore della mutazione R1162X allo stato eterozigote mentre io non ho ancora fatto l’analisi per la fibrosi cistica. Il 1 giugno dovremo fare consulenza genetica (immagino che prescriveranno anche a me l’analisi per la fibrosi cistica), nel frattempo PANICO! Vorrei chiedere: quali caratteristiche ha questa mutazione? Significa che mio marito è portatore sano di fibrosi cistica? Mio marito dovrebbe fare biopsia testicolare per prelievo di spermatozoi e fin’ora ci hanno detto che, dati gli esami ormonali a posto, c’è il 99% di probabilità di trovare spermatozoi: questa mutazione può influire sulla presenza/assenza di spermatozoi nei testicoli? Ho letto che c’è una connessione tra azoospermia e fibrosi cistica: cosa mi potete dire al riguardo? Grazie e scusate per la valanga di domande!
Francesca
Seconda domanda
Buongiorno. Vorrei porvi il seguente quesito premettendo la mia ignoranza in materia e scusandomi in anticipo se fosse mal posta nonchè ringraziandovi per la vostra quotidiana divulgazione scientifica. Sussiste una reale relazione tra specifiche mutazioni del gene CFTR e la mancanza/ostruzione dei dotti deferenti? Alla base della mia domanda sta la mia necessità di riuscire a capire, se possibile, attraverso i risultati genetici eseguiti, se una azoospermia (la mia nella fattispecie) può essere definita con certezza di natura ostruttiva. Il referto dice: “Cariotipo maschile normale (46, XY) – Risultati per Fibrosi cistica: eterozigote per la mutazione G542X (esone 11) che comporta la sostituzione dell’aminoacido Glicina in posizione 542 della catena aminoacidica con un codone di stop + eterozigote per il polimorfismo PolyT (7T/9T) – Nessuna microdelezione Y rilevata”. Da una breve mia ricerca mi sembra che tutto sia nella “norma” dal punto di vista genetico. Rimane solo il dubbio sulla ostruttività o meno, che non so se possa essere accertata attraverso questa via diagnostica (non invasiva, come un intervento chirurgico per esempio lo sarebbe). Ancora grazie.
Manuel
Integrazione seconda domanda
Buongiorno, ieri ho scritto a voi per avere informazioni in merito ai risultati genetici ottenuti in ambito mutazioni gene CFTR. Credo di dover meglio porre la questione chiarendo più condizioni al contorno. Problema all’origine: – criptorchidismo bilaterale operato da bambino – rilevata azoospermia in più esami spermatici – ecocolordoppler ok e normoormonalità – all’esame obiettivo i medici rilevano deferente destro ben palpabile, sinistro non riconoscibile – cariotipo maschile normale (46, XY) – Nessuna microdelezione Y rilevata – Fibrosi cistica: eterozigote per la mutazione G542X, eterozigote per il polimorfismo PolyT (7T/9T). Prossima tappa: TESE o micro-TESE. Domande: Possiamo dedurre un problema secretivo a destra e ostruttivo a sinistra (agnesia monolaterale)? O questa è solo una delle cause probabili dell’azoospermia? Esistono relazioni tra criptorchidismo e FC in letteratura? Le mutazioni CFTR a me rilevate hanno un particolare significato in ambito fertilità e malattia FC? O sono classificabili come mutazioni che comportano “patologia CFTR-correlata” senza particolari allarmismi FC specifici? Grazie e mi scuso per la ridondanza per i miei post.
Manuel
Entrambe queste domande riguardano il rapporto fra la presenza, nel corredo genetico, di una o più mutazioni del gene della fibrosi cistica e l’infertilità maschile che si manifesta con azoospermia (assenza di spermatozoi nel liquido seminale). L’azoospermia s’ipotizza in questi casi che sia di tipo “ostruttivo”, dovuta cioè a un’ostruzione (o ad una mancanza congenita di vasi deferenti) che impedisce la fuoriuscita degli spermatozoi .
Per chiarire il nesso fra la mutazione CFTR e l’azoospermia ostruttiva è importante che il test genetico sia approfondito al massimo, in modo da poter diagnosticare l’eventuale presenza di mutazioni rare; importante anche la ricerca di particolari “polimorfismi” del gene CFTR (Poli-T e TG m). Il rapporto di causa-effetto fra le alterazioni del gene CFTR e l’azoospermia diventa verosimile solo se l’indagine genetica dà un certo tipo di risultati: deve trovare (sulla copia gemella del cromosoma 7) una seconda mutazione, spesso di tipo “lieve”, oppure un particolare “assetto genetico” in cui si combinano alcuni polimorfismi del gene (1).
Se sono le alterazioni del gene CFTR a essere in causa, l’azoospermia è determinata da un difetto, presente fin dalla nascita, dei dotti deferenti, i canali che collegano i testicoli all’uretra e permettono agli spermatozoi di migrare dal luogo di produzione, i testicoli appunto, all’esterno. Il difetto di CFTR nei dotti deferenti impedisce il loro regolare sviluppo, determinando una condizione detta “Atresia (=Assenza dovuta a mancato sviluppo) Congenita Bilaterale dei dotti (o Vasi) Deferenti” (CBAVD). L’Atresia può essere anche unilaterale, cioè riguardare uno solo dei due dotti deferenti (CUAVD= Congenita Unilaterale Atresia Vasi Deferenti). Nella CUAVD teoricamente potrebbe esservi passaggio di spermatozoi, tuttavia possono esservi nel dotto deferente presente alterazioni ostruttive di piccolo tratto, talora difficili da valutare all’esame clinico ed anche ecografico.
Nella malattia fibrosi cistica “classica” il 97-98% dei maschi presenta azoospermia ostruttiva dovuta a CBAVD (prevalentemente) raramente a CUAVD. Oltre alla classica ci sono forme di fibrosi cistica (dovute a particolari mutazioni “miti”) in cui l’unica manifestazione della malattia può essere l’infertilità da atresia congenita dei dotti deferenti (CBAVD o CUAVD). Si parla in questi casi di fibrosi cistica “atipica” o benigna (oppure “Patologia CFTR-correlata”) .
Ci sono anche altre cause di azoospermia “ostruttiva”: per esempio alcune infezioni dell’apparato genitale possono determinare come conseguenza un’ostruzione dei dotti deferenti e quindi un’azoospermia ostruttiva. Ma in questo caso il difetto non è congenito e non ha le caratteristiche specifiche di quello dovuto alle mutazioni CFTR. Queste caratteristiche possono essere diagnosticate con una visita da parte di un urologo o di un andrologo, come pure attraverso un’ecografia (meglio se eseguita per via transrettale) dell’apparato genitale. Essa è in grado di documentare se i deferenti ci sono o non ci sono e, se ci sono, come sono sviluppati ed eventuali altre anomalie, per esempio alterazioni a carico della forma e delle dimensioni delle vescichette seminali.
Arrivare a una diagnosi, chiarendo il rapporto fra il risultato del test genetico e l’azoospermia ostruttiva, è importante per l’individuo stesso e anche per la coppia, dato che questa può correre il rischio di avere figli con FC . Per definire l’entità di questo rischio è indispensabile che anche la partner faccia il test per sapere se è portatrice. La coppia ha un rischio molto diverso a seconda che il partner maschile sia un semplice ” portatore” di una mutazione del gene CFTR, che casualmente presenta una condizione d’infertilità però non correlata alla malattia FC (cosa non impossibile); oppure sia un soggetto con una forma atipica (o tipica )di fibrosi cistica e una condizione d’infertilità dipendente da questa; e infine se la partner è o non è portatrice.
Per quanto riguarda in particolare il quadro di CUAVD, bisogna dire che arrivare a chiarire il rapporto con il gene CFTR può essere anche più complesso: infatti, mentre nei CBAVD si trovano mutazioni del gene CFTR o particolari polimorfismi dello stesso gene in circa l’80% dei casi, nei soggetti con CUAVD le alterazioni CFTR si trovano in percentuali inferiori (30-40% a seconda delle casistiche) (2). Rispetto al criptorchidismo (mancata discesa dei testicoli nello scroto, unilaterale o bilaterale), abbiamo trovato un articolo di un valido gruppo di ricercatori spagnoli (2), che documenta come esso abbia prevalenza aumentata nei soggetti sia CBAVD (110 soggetti) che CUAVD (22 soggetti), così com’è aumentata la prevalenza d’infezioni respiratorie, poliposi nasale, rinosinusite; ma in particolare sarebbero proprio i CUAVD quelli in cui sarebbe presente (4 casi su 22). Da tener presente inoltre che nei soggetti con CUAVD, soprattutto in quelli in cui, nonostante analisi genetiche per CFTR molto approfondite, non si riscontrano alterazioni di questo gene, è stata segnalata (e confermata in questo lavoro) una certa prevalenza di malformazioni a carico dei reni. In base a queste valutazioni, all’origine del quadro di CUAVD si ipotizza che oltre al gene CFTR possano essere in gioco altri fattori genetici (sconosciuti) implicati nello sviluppo sia dell’apparato urinario che di quello riproduttivo .
Per i concetti generali sullo stato di portatore del gene CFTR, mutazioni, polimorfismi, CBAVD e altro, ricordiamo che è sufficiente inserire la parola che interessa all’interno del motore di ricerca di questo sito (è lo spazio bianco in alto a destra dell’home page del sito): compariranno risposte e documenti che contengono quella parola e ne possono chiarire il significato.
1) Cuppens H, Cassiman JJ ” CFTR mutations and polymorphisms in male infertility” International Journal of Andrology 2004; 27:251-256
2) Casals T, Estivill X “Heterogeneity for mutations in the CFTR gene and clinical correlations in patients with congenital absence of the vas deferens” Human Reproduction 2000; 15(7):1476-1438
