Buongiorno, mia figlia FC ha 2 anni. E’ risultata positiva allo screening neonatale FC e dalle analisi genetiche sono risultate le seguenti mutazioni: 2789+5G>A e G85E. La bambina è sufficiente pancreatica e al momento non ha avuto manifestazioni a livello polmonare. Vorrei sapere se ci sono altri casi conosciuti con queste stesse mutazioni e qual è il quadro clinico che si può ipotizzare.
La G85E è una mutazione “missenso”: le mutazioni missenso (= senso sbagliato) possono appartenere alle classi II, III, IV, V. Gli studi eseguiti (1, 2) sembrano indicare che la G85E appartenga alla classe II, come la DF508. Come la DF 508 anche la G85E provocherebbe infatti un blocco nella maturazione della proteina CFTR (il meccanismo con cui agiscono le mutazioni di classe II). Però, a differenza di DF508 che riguardo al pancreas si comporta sempre come mutazione severa, la mutazione G85E ha la particolarità di presentarsi ora con caratteristiche di mutazione lieve ora di mutazione severa, per cui può accompagnarsi sia a sufficienza sia a insufficienza pancreatica. In particolare, si è visto che quando il genotipo è costituito da una G85E in doppia copia (G85E/G85E, omozigote) oppure da G85E combinata a un’altra mutazione lieve, in una certa percentuale di malati (dal 40 all’80% a seconda degli studi) il pancreas funziona. Invece quando nel genotipo si combinano la mutazione G85E con DF508 (o con altra mutazione severa) i malati presentano ampia variabilità di quadro clinico complessivo e prevalentemente (95% dei casi) pancreas non funzionante (3).
La mutazione 2789+5G>A è mutazione probabilmente di Classe IV o V, che comporta un difetto di “splicing” nella sintesi della proteina CFTR. Il difetto in genere permette la sintesi di una certa quota di CFTR normale. Per questo in genere 2789+5G>A è considerata una mutazione lieve che permette la sufficienza pancreatica. C’è già una risposta pubblicata su questo sito, in data 04/04/2005, dal titolo “Mutazione DF508 associata a 2789+5G>A” (4), che descrive i sintomi e il possibile decorso della malattia FC associato a questo genotipo. I dati derivano dalla ricerca di un gruppo francese su di una trentina di pazienti (4). In sintesi, la mutazione 2789+5G>A sembra essere associata, in questa casistica, a manifestazioni FC, sia respiratorie che intestinali, complessivamente di entità modesta. In un’altra ricerca (5) viene descritta una coppia di fratelli rispettivamente di sessantacinque e sessantasette anni che rappresentavano nel 2006 i pazienti FC più vecchi fra quanti conosciuti in Germania e che avevano appunto genotipo DF508/2789+5G>A. Questa relativa benignità dell’andamento della malattia viene attribuita, almeno in parte, alla presenza della 2789+5G>A nel genotipo, perché essa permette la sintesi di una proteina CFTR parzialmente funzionante oppure di una quota ridotta di CFTR normalmente funzionante
In conclusione: per quanto riguarda il genotipo 2789+5G>A e G85E, ci saranno sicuramente altri casi di bambini o adulti FC che lo possiedono, perché non sono mutazioni rare. Non abbiamo trovato però una casistica specifica pubblicata; abbiamo trovato sporadiche descrizioni di combinazioni delle mutazioni in questione con altre. Ragionando su queste e sulle conoscenze dei meccanismi di funzionamento delle mutazioni, possiamo dedurre che il difetto sia di 2789+5G>A che di G85E indotto nella proteina CFTR (pur con diverso modo) non dovrebbe essere un difetto grave: quindi è ipotizzabile che il quadro pancreatico possa conservarsi normale e che il quadro polmonare in linea di massima non debba assumere le caratteristiche provocate dalle mutazioni severe. Ricordiamo però che le previsioni individuali circa il quadro polmonare sono molto grossolane e ampiamente soggette a errore. Nella risposta “Sarà possibile correggere l’effetto delle mutazioni splicing ?” (06/08/2010) è spiegato molto dettagliatamente il meccanismo dello splicing e che cosa comporta.
1) Decaestecker K et all “Genotype/phenotype correlation of the G85E mutation in a large cohort of cystic fibrosis patients” Eur Respir J 2004; 23(5) :679-84
2) Gene GG et all “N-terminal CFTR misses variants severely affect the behaviour of the CFTR chloride channel” Hum Mutat 2008; 29(5):738-49
3) Augarten A et all “The changing face of the exocrine pancreas in cystic fibrosis: the correlation between pancreatic status, pancreatitis and cystic fibrosis genotype” Eur J Gastroenterol Hepatol 2008 mar; 20(3):157-60
4) Dugueperoux I et all “The CFTR 3849+10kbC->T and 2789+5G>A alleles are associated with a mild phenotype” Eur Resp J 2005; 25:468-473
5) Mainz J et all “Cystic Fibrosis in 65-and 67-year-old siblings.Clinical features and nasal potential difference measurement in patients with genotype F508 and 2789+5G>A” Respiration 2006; 73(5):689-704
