Vorrei avere delle informazioni sulla fibrosi cistica per mia nipotina nata prematura alla 34° settimana con IUGR ( 950 gr). Durante il ricovero in Terapie intensive neonatali ha avuto un episodio di ittero colestatico e quindi le sono stati fatti diversi esami fra cui anche quelli genetici. L’esame per la FC evidenzia non mutazioni CFTR ma “polimorfismo 5T con presenza in CIS di 11 ripetizioni TG”. Cosa significa tutto ciò? Grazie
L’esame genetico indica che con alta probabilità non ci sono elementi per sospettare la fibrosi cistica. E’ vero che un ittero di tipo colostatico (cioè da ristagno di bile) particolarmente spiccato in un neonato può essere un segnale di fibrosi cistica, ma il test genetico dice che non ci sono mutazioni del gene CFTR e sono le mutazioni del gene, e non i suoi polimorfismi, a determinare la malattia. Se in base ai dati clinici successivi della bambina (crescita, situazione generale e respiratoria-intestinale), il dubbio circa la FC persistesse, per estremo scrupolo la ricerca delle mutazioni andrebbe approfondita estendendo l’indagine a quelle più rare, perchè in casi eccezionali la presenza di una mutazione rara del gene CFTR (emersa dopo approfondimento) associata al polimorfismo 5T già identificato (e accompagnato da ripetizioni TG uguali o superiori a 11, che sono altri polimorfismi del gene), può determinare forme atipiche di malattia FC.
Ma per pensare alla malattia ci vorrebbe sempre la presenza di una mutazione oltre che del polimorfismo, perchè è sicuro che il polimorfismo da solo non dà sintomi. Aggiungiamo anche (per completezza di informazioni e non perchè lo riteniamo indicato nell’attuale situazione della bambina) che la diagnosi di FC si fa, piuttosto che con il test genetico, con il test del sudore, che però si riesce ad eseguire in genere partendo da un peso del neonato intorno ai 3 chilogrammi.
Sull’argomento dei polimorfismi T del gene CFTR uscirà nel prossimo numero della Newsletter FFC (gennaio 2012) un aggiornamento. Ed inoltre riportiamo qui sotto una risposta data quasi 6 anni fa, ma ancora perfettamente attuale. Se la nostra lettrice avesse usato il motore di ricerca inserendo al suo interno “Polimorfismo 5T”, sarebbe comparsa una lunga lista di risposte, fra le quali questa che riportiamo integralmente: “Frequenza e significato dei polimorfismi poli T“,(Risposta del 10/05/06).
Sottolineiamo la necessità di usare il motore di ricerca del sito inserendovi le parole che interessano prima di inviare una domanda, perchè ci siamo dati la regola di rispondere a qualsiasi domanda posta, ma quando l’argomento è già stato trattato rispondere nuovamente sottrae comunque tempo che potrebbe essere dedicato ad altre domande mai poste prima.
” Il polimorfismo chiamato PoliT è un esempio della complessità del gene CFTR.
Chiariamo per iniziare che cosa s’intende per variante o polimorfismo di un gene: è una variazione nella sequenza del DNA che lo compone; questa variazione nella gran maggioranza dei soggetti non produce effetti di malattia. Ha prevalentemente il significato di una caratteristica individuale che non modifica in maniera significativa la struttura e quindi il funzionamento di un gene.
Anche una mutazione è una variazione della sequenza del DNA del gene, ma ha l’effetto di alterare in maniera significativa il funzionamento del gene. Perciò ha implicazioni diverse: infatti, nel caso della FC, la presenza di due mutazioni del gene CFTR comporta la malattia FC.
In un frammento del gene CFTR (chiamato introne 8) si trova il tratto Poli-T, che è soggetta a una certa variabilità (polimorfismo). Vuol dire che in questo tratto la sequenza del DNA del gene è costituita da una serie ripetuta di T (=Timina, una delle quattro basi che costituiscono la catena del DNA, le altre sono Adenina, Guanina, Citosina). Quante volte possono essere ripetute queste T ? 5 volte (=variante 5T), 7 volte (= variante 7T), 9 volte (=variante 9T). Se prendiamo gli individui della popolazione generale, circa l’80% circa possiede la variante 9T, il 15% la variante 7 T, mentre nel 5% è presente la variante 5T.
Si è potuto stabilire in base alle ricerche in grado di misurare la quantità della proteina prodotta dal gene CFTR che la lunghezza del tratto T condiziona il buon funzionamento del gene e quindi la produzione di una quantità normale di proteina CFTR. In presenza della variante 9 T viene prodotta una quantità di proteina pressoché normale; in presenza della variante 7T viene prodotta una quantità di proteina variabile fra il 50 e il 100% del normale (sempre sufficiente però per il buon funzionamento del gene); la variante 5T condiziona la produzione di una quantità modesta di proteina CFTR, variabile dal 5 al 30%. Questa è la ragione per cui oggi si ritiene che le varianti 7T e 9T siano innocenti, mentre si ritiene che 5T abbia, agli effetti del funzionamento del gene, in un certo numero da casi, un effetto simile a quello di una mutazione. Tale effetto non sempre però si rende evidente, per cui 5T solo in particolari condizioni si considera mutazione con “penetranza variabile” (cioè che interessa variamente i soggetti che la portano)
Che cosa influisce sulla penetranza del 5T?
– il fatto che sia accompagnato da un altro polimorfismo, detto TG, anch’esso di lunghezza variabile, che si trova a poca distanza dal tratto PoliT. Questa sequenza è composta di una serie ripetuta di basi, costituite alternativamente da 11,12 o 13 molecole di T (Timina) e G (Guanina).
Se il tratto TG è ripetuto più di 12 o 13 volte, il 5T si comporta come una mutazione; se invece il tratto TG è più corto, è meno probabile che 5T si comporti come mutazione
– il fatto che si accompagni o no a una vera e propria “classica” mutazione del gene CFTR
– e il fatto che questa mutazione si trovi sullo stesso cromosoma in cui si trova il 5T ( si dice in questo caso che è in “cis”) oppure sull’altro cromosoma (si dice in questo caso che è in “trans”). Qui bisogna ricordare un ultimo concetto complicato: ognuno di noi ha sempre due copie del gene CFTR, una sul cromosoma che viene dal padre e una sul cromosoma che viene dalla madre. L’interazione fra le due copie del gene è importante, ed è quella che determina la quantità complessiva della proteina CFTR prodotta e quindi in definitiva la presenza o assenza di manifestazioni di malattia.
In generale la complessità della materia è notevole: è fondamentale il colloquio con un genetista esperto di test genetici FC.
