Buongiorno, Vi sottopongo nuovamente il caso di mio figlio, 7 mesi e pancreas Sufficiente (al momento) con le mutazioni 4382delA e G542X. Ho letto articoli dove si parla di mutazioni localizzate sull’esone 24 del gene CFTR che sembrano essere associate ad un fenotipo lieve di fibrosi cistica. Possibile? Nonostante che negli esempi citati siano presenti mutazioni severe o stop? Tutti questi casi della letteratura avevano sufficienza pancreatica e leggeri danni ai polmoni. Mi ha ovviamente colpito il fatto che in un caso ci sia una mutazione stop in combinazione con 4382delA (come nel caso del mio piccolo). Riporto il link : http://med.kuleuven.be/dme/newsletter/archive/Oct2003/documents/cftrpaper.pdf Possibile che la 4382delA sia una mutazione mild? Grazie in anticipo per la risposta, e per lo splendido lavoro che svolgete quotidianamente, cordiali saluti.
In effetti alcuni studi sulle caratteristiche della proteina prodotta da altre mutazioni che si trovano sull’esone 24 (l’ultima delle regioni principali che compongono il gene CFTR) hanno permesso di attribuire a queste mutazioni una carattere “lieve”, dovuto al fatto che producono una proteina CFTR con sequenza normale di aminoacidi fino quasi all’intero completamento della sua struttura (1, 2). Le mutazioni studiate erano mutazioni del tipo “stop”, mentre 4382del A è una mutazione “frameshift” (= scorrimento della cornice di lettura” del codice genetico), quindi non sappiamo quanto il discorso sia sovrapponibile. Fatto sta che quando interviene 4382delA, la sintesi della proteina è molto avanzata, fino al punto di 1418 aminoacidi. Poichè la proteina normale è composta di 1480 aminoacidi, si può supporre che 4382delA “accorci” di un breve tratto la proteina, ma che quest’accorciamento non sovverta grandemente la sua struttura. Questa potrebbe essere la spiegazione di un verosimile carattere “lieve” di 4382delA.
Anche il fatto che siano segnalate manifestazioni lievi della malattia FC in soggetti con genotipo composto di una mutazione di cui è conosciuto il carattere “severo” e da 4382delA, sarebbe a supporto del carattere “lieve ” della stessa. Infatti, se nel genotipo sono presenti una mutazione lieve e una severa, quella lieve si comporta da “dominante” rispetto a quella severa, probabilmente perché è in grado di assicurare una certa quantità di CFTR funzionante tale da contenere i sintomi della malattia. Sono ipotesi ragionevoli che attendono peraltro conferme.
1)Epaud R et all “Mild cystic fibrosis revealed by persistent hyponatremia during the French 2003 heat wave, associated with the S1455X C-terminus mutation” Clinical Genetics 2005; 68:552-553
2) Haardt M, Benharouga M et all “C-terminal truncations destabilize the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator without impairing its biogenesis. A novel class of mutations”. J Biol Chem 1999; 274:21873-21877
