Il mondo complesso di Burkholderia cepacia e trapianto polmonare in FC

Burkholderia cepacia, dapprima considerata una sola specie batterica, comprende in realtà un gruppo di batteri Gram negativi, simili tra loro a livello fenotipico (cioè nel modo di manifestarsi) e strettamente correlati da un punto di vista filogenetico (cioè nella storia evolutiva della specie), con un elevato grado di similitudine nelle sequenze del loro DNA e RNA. Nel 1997, questi batteri sono stati raggruppati nel cosiddetto “B. cepacia complex” (BCC) (Vandamme et al. 1997). Il BCC attualmente comprende ben 17 specie batteriche: Burkholderia cepacia, Burkholderia multivorans, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia stabilis, Burkholderia vietnamiensis, Burkholderia dolosa, Burkholderia ambifaria, Burkholderia anthina, Burkholderiapyrrocinia, Burkholderia ubonensis, Burkholderia latens, Burkholderia diffusa, Burkholderia arboris, Burkholderia seminalis, Burkholderia metallica, Burkholderia lata e Burkholderia contaminans (Vanlaere et al. 2008 e 2009). I batteri appartenenti al BCC sono stati ritrovati nelle più svariate nicchie ecologiche, quali il suolo, le acque di fiume, l’apparato radicale di diverse piante, ma sono stati anche isolati nelle vie respiratorie dei pazienti con fibrosi cistica e, occasionalmente, in individui immunocompromessi, causando infezioni molto gravi. Sebbene tutte le specie del BCC siano state ritrovate in entrambi gli ambienti, naturale e clinico, le specie più rappresentate nell’ambiente naturale sono B. cepacia, B. ambifaria, B. pyrrocinia, B. cenocepacia, B. vietnamiensis, mentre le specie maggiormente diffuse in ambiente clinico sono B. cenocepacia e B. multivorans. A queste ultime due specie appartengono ceppi batterici particolarmente virulenti e trasmissibili. Negli Stati Uniti queste due specie sono state isolate nel 70% dei pazienti colonizzati dal BCC, mentre in Canada e in Europa la percentuale è ancora più alta. Il 5 % dei pazienti colonizzati dal BCC presenta B. vietnamiensis mentre il 3% B. dolosa e B. cepacia.

La maggior parte delle epidemie descritte finora è causata da B. cenocepacia, B. multivorans e B. dolosa. Anche se il concetto di patogenicità deve esser tenuto distinto dal concetto di trasmissibilità, la specie B. multivorans, ma soprattutto B. cenocepacia, si associa a un decorso clinico più severo. Il declino delle prove di funzionalità polmonare (FEV1), la morbilità e mortalità sono più elevate in pazienti colonizzati da queste due specie rispetto a soggetti infettati dalle altre specie del BCC. Tuttavia, l’individuazione della specie del BCC non è di per sé sufficiente a predire il decorso clinico del singolo soggetto; infatti, pazienti colonizzati da batteri appartenenti alla stessa specie o addirittura allo stesso ceppo possono avere un decorso clinico molto variabile. Inoltre, alcune caratteristiche dell’ospite, in particolare fattori del sistema immunitario, possono condizionare la risposta all’infezione.

Il Burkholderia cepacia complex (BCC) ha un particolare impatto sul successo dei trapianti polmonari nei pazienti con FC. Sappiamo che i trapiantati non colonizzati da B. cenocepacia hanno una percentuale di sopravvivenza a lungo termine post-trapianto pari all’86%, mentre i trapiantati colonizzati da B. cenocepacia hanno una percentuale di sopravvivenza a lungo termine dopo trapianto inferiore al 50%. Sebbene la tendenza di gran parte della comunità medica internazionale sia quella di non candidare i pazienti colonizzati da B. cenocepacia all’immissione in lista d’attesa per trapianto, il dibattito è ancora aperto e alcuni centri hanno sviluppato protocolli di studio controllati, all’interno dei quali i pazienti con B. cenocepacia possono essere inclusi in lista per trapianto. L’esperienza del Centro Trapianti Polmonari del Policlinico Umberto I, Università La Sapienza di Roma, ha rivelato che, su 83 trapianti polmonari eseguiti a pazienti con CF, di cui 7 colonizzati da B. cenocepacia, soltanto il 14% dei pazienti è deceduto come conseguenza diretta dell’infezione da B. cenocepacia. Un gruppo di ricerca dell’università del Michigan ha osservato un aumento significativo della mortalità post-trapianto tra i candidati al trapianto colonizzati da ceppi di B. cenocepacia non epidemici (Murray et al. 2008); ma è vero pure il contrario, basti pensare al clone epidemico ET12 (un particolare ceppo della stessa specie), appartenente alla specie B. cenocepacia, che ha causato un’elevata mortalità sia nei pazienti sottoposti a trapianto sia nei pazienti non trapiantati (De Soyza et al. 2001, Jones et al. 2004).

Dobbiamo considerare che all’interno della specie B. cenocepacia vi sono quattro differenti sottogruppi denominati IIIA, IIIB, IIIC e IIID (Vandamme e coll. 2003) che hanno rivelato differenze nel loro grado di virulenza (Manno et al. 2004; Pirone, Bragonzi et al. 2008). Pertanto, quello di cui bisognerebbe tener conto non è tanto l’appartenenza del ceppo batterico alla specie B. cenocepacia o se è un ceppo epidemico, quanto il suo potenziale di virulenza. Ancora oggi i fattori di virulenza e di patogenicità di B. cenocepacia non sono del tutto noti. Esistono diversi marcatori di patogenicità che sono spesso associati con i ceppi epidemici, sebbene non sia stato ancora dimostrato l’effettivo ruolo nella patogenesi (Loutet e Valvano, 2010). La virulenza di un ceppo batterico è spesso difficile da definire in assenza di un adeguato modello di infezione umana, o di determinanti di virulenza più chiaramente definiti, ma l’utilizzo di modelli murini come anche la larva Galleria mellonella, il verme nematode Caenorhabditis elegans, l’erba medica Medicago sativa, il pesce zebrafish Danio rerio e l’insetto Drosophila melanogaster possono essere un valido aiuto. Alla luce di quanto sopra detto, sul problema trapianto, un’accurata selezione dei riceventi, un’accurata identificazione e tipizzazione dei batteri, come anche del loro potenziale grado di virulenza, un’attenta e modulata terapia antibiotica nell’immediato post-trapianto, una stretta sorveglianza nel follow-up successivo, sono tutti fattori che possono offrire ottimi risultati anche in questa categoria particolarmente a rischio di pazienti con fibrosi cistica.

Dott.ssa Annamaria Bevivino (ENEA C. R. Casaccia – Roma)

Bibliografia

– De Soyza, A., A. McDowell, L. Archer, J. H. Dark, S. J. Elborn, E. Mahenthiralingam, K. Gould, P. A. Corris (2001) Burkholderia cepacia complex genomovars and pulmonary transplantation outcomes in patients with cystic fibrosis. The Lancet 358 :1780-1781.

– Loutet, S. A., and M. A. Valvano (2010) A Decade of Burkholderia cenocepacia virulence determinant research. Infect. Immun. 78: 4088 – 4100.

– Jones, A. M, M. E. Dodd, J. R. Govan, V. Barcus, C. J. Doherty, J. Morris, A. K. Webb (2004) Burkholderia cenocepacia and Burkholderia multivorans: influence on survival in cystic fibrosis. Thorax 59:948-951.

– Manno, G., C. Dalmastri, S. Tabacchioni, P. Vandamme, R. Lorini, L. Minicucci, L. Romano, A. Giannatasio, L. Chiarini, A. Bevivino (2004) Epidemiology and clinical course of Burkholderia cepacia complex infections, particularly those caused by different Burkholderia cenocepacia strains, among patients attending an Italian Cystic Fibrosis Center. Journal of Clinical Microbiology 42 (4): 1491-1497.

– Murray, S., J. Charbeneau, B. C. Marshall, and J. J. LiPuma (2008) Impact of Burkholderia Infection on Lung Transplantation in Cystic Fibrosis Am. J. Respir. Crit. Care Med. 178: 363-371.

– Pirone, L., A. Bragonzi, A. Farcomeni, M. Paroni, C. Auriche, M. Conese, L. Chiarini, C. Dalmastri, A. Bevivino, and A. Ascenzioni (2008) Burkholderia cenocepacia strains isolated from cystic fibrosis patients are apparently more invasive and more virulent than rhizosphere strains. Environmental Microbiology 10: 2773-2784.

– Vandamme, P., B. Holmes, M. Vancanneyt, T. Coenye, B. Hoste, R. Coopman, H. Revets, S. Lauwers, M. Gillis, K. Kersters, and J. R. Govan. 1997. Occurrence of multiple genomovars of Burkholderia cepacia in cystic fibrosis patients and proposal of Burkholderia multivorans sp. nov. Int. J. Syst. Bacteriol. 47:1188-1200.

– Vandamme, P., B. Holmes, T. Coenye, J. Goris, E. Mahenthiralingam, J. J. LiPuma, and J. R. Govan. 2003. Burkholderia cenocepacia sp. nov.-a new twist to an old story. Res. Microbiol. 154:91-96.

– Vanlaere, E., J. J. Lipuma, A. Baldwin, D. Henry, E. De Brandt, E. Mahenthiralingam, D. Speert, C. Dowson, and P. Vandamme. 2008. Burkholderia latens sp. nov., Burkholderia diffusa sp. nov., Burkholderia arboris sp. nov., Burkholderia seminalis sp. nov. and Burkholderia metallica sp. nov., novel species within the Burkholderia cepacia complex. Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 58:1580-1590.

– Vanlaere, E., A. Baldwin, D. Gevers, D. A. Henry, J. J. Lipuma, E. Mahenthiralingam, D. Speert, C. Dowson, and P. Vandamme. 2009. Taxon K, a complex within the Burkholderia cepacia complex comprises at least two novel species: Burkholderia contaminans sp. nov. and Burkholderia lata sp. nov. Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 59:102-111.