Lo scopo del presente progetto è quello di sviluppare nuovi agenti antimicrobici, a basso costo ed efficaci nel trattamento di infezioni polmonari da Pseudomonas aeruginosa, in pazienti affetti da fibrosi cistica (FC). Tutto ciò sarà realizzato mediante l’impiego di un approccio multidisciplinare, comprendente tecniche biochimiche, biofisiche, microbiologiche e l’impiego di modelli animali.
I nuovi antimicrobici appartengono alla famiglia dei “peptidi”. Alcuni peptidi antimicrobici (AMPs) di piccole dimensioni (13‐21 aminoacidi), isolati dalla secrezione cutanea di anfibio e dotati di un’azione membranolitica (capacità di distruggere la membrana dei batteri), come pure peptidi/lipopeptidi (contenenti 3‐4 aminoacidi legati a una catena di acido palmitico) di sintesi chimica, hanno già mostrato una potente attività, in vitro e in vivo contro P. aeruginosa. Alcuni di questi peptidi contengono D‐aminoacidi (D sta per diastereomeri), che li rendono più resistenti alla degradazione attuata da normali enzimi proteolitici (capaci di distruggere questi peptidi, il problema più importante per l’impiego di tali sostanze). I diastereomeri selezionati hanno la caratteristica di poter superare quei meccanismi di resistenza che possono svilupparsi nei confronti degli AMPs, in seguito ad un loro prolungato trattamento, e di neutralizzare l’effetto tossico del lipopolisaccaride (LPS o endotossina) della membrana esterna di batteri Gram‐negativi, come P. aeruginosa. Una volta identificate le migliori molecole peptidiche, ne sarà testata l’efficacia (verificando quali siano dotate del più alto indice terapeutico e con la capacità di superare i meccanismi di resistenza), in modelli animali d’infezione polmonare acuta e cronica da P. aeruginosa, e verrà stabilita la dose di somministrazione. Sulla base dei risultati ottenuti, sarà possibile ottimizzare lo sviluppo di farmaci a base peptidica da impiegare utilmente contro la principale forma d’infezione microbica nella FC, quella da P. aeruginosa.
The general objective is to develop AMPs (natural or de-novo designed) as new antimicrobial agents for the treatment of P. aeruginosa infections in CF patients. They will have advantages over existing AMPs by their small size (to guarantee a low cost of production), ability to preserve activity in biological fluids, lack of toxicity to mammalian cells, ability to overcome possible mechanisms of bacterial resistance to AMPs, and to neutralize the toxic effect of lipopolysaccharide (LPS) from P. aeruginosa. Studies will be done in vitro and in animal models of lung infection.
