Buongiorno, mia figlia ha 5 mesi e a 2 mesi, causa crisi di disidratazione, ha effettuato il test del sudore con esito 45 nel primo e 49 nel secondo. Dall’esame genetico è risultata la mutazione D579G / 2789+5G>A in eterozigosi composta; il poliformismo”T” dell’introne 8 presenta gli alleli 7T /7T. La bambina cresce abbastanza bene, ha sufficienza pancreatica, respira bene, anche se ha già preso bramitob aerosol per infezione da Pseudomonas, eradicato al primo ciclo di 28 giorni, ma adesso dobbiamo fare il secondo aspirato per conferma pregando e facendo gli scongiuri. La domanda però è un’altra, pur sapendo che non si possono fare previsioni sulla base delle mutazioni genetiche: qual’è la mutazione meno grave delle due trovate a mia figlia? in altre parole, su quale mutazione il suo organismo si appoggia, se è pur vero che è sulla mutazione meno grave che bisogna fare riferimento? Leggevo per caso che la vitamina E e il principio attivo del tè verde hanno migliorato il funzionamento della proteina CFTR con la mutazione 2789+5G>A. Corrisponde questo a verità oppure ho capito male? Nel caso di mia figlia parliamo di quarto o quinta classe di mutazioni? Cioè il canale del cloro si apre con difficoltà o funziona meno, ma funziona, rispetto alla normalità? Esistono casi con la stessa concomitanza di mutazioni della mia piccola e con quali evoluzioni cliniche? Chiedo scusa per gli eventuali errori tecnici e medici che posso aver fatto, grazie.
Non crediamo sia possibile stabilire quale delle due mutazioni, 2789+5G>A o D579G sia “meno grave”. E’ vero che è importante che delle due mutazioni del malato ce ne sia una che assicura la produzione di una certa quota di proteina CFTR funzionante per avere un quadro clinico meno grave. E’ questa mutazione che in genere è considerata quella che favorisce un decorso meno serio della malattia. Ma entrambe queste mutazioni, per quello che molto genericamente si può dire, sembrerebbero avere caratteristiche di “benignità”. La mutazione 2789+5G>A è attribuita alla classe V: come le altre mutazioni di questa classe consente la sintesi di una certa quantità, seppure molto inferiore al normale, di proteina CFTR funzionante. Quindi, in linea di massima si può considerare una mutazione benigna, per lo meno per quanto riguarda il pancreas, dal momento che l’effetto a livello polmonare è sempre meno prevedibile. Questo è confermato anche dagli studi di casistiche di malati con questa mutazione (1).
Per quanto riguarda la possibilità di un farmaco mirato al trattamento di 2789+5G>A, ricordiamo che è mutazione “splicing” e si ipotizza, ma non sappiamo ancora niente di preciso, che la vitamina E, che ha un potente effetto antiossidante, e un’altra sostanza con azione antiossidante contenuta nel tè verde (chiamata Epigallocatechin-Gallato= EGCG) possano migliorarne l’attività. Ma non sono stati resi noti i risultati del trial in corso in Israele in cui viene sperimentata questa ipotesi, che rimane quindi un’ipotesi. (2,3)
La D579G è una mutazione missenso più rara, di cui non si conosce bene il tipo di proteina prodotta, quindi non si conosce la classe di appartenenza. Però è stata segnalata in soggetti con test del sudore “border-line”, episodi di disidratazione, sufficienza pancreatica (4,5), proprio come la bimba di questa domanda. Sarebbero quindi le caratteristiche cliniche che determina a far ipotizzare la sua benignità.
Il valore di questa ipotesi è un po’ limitato dal fatto che non sono stati eseguiti studi funzionali sulla proteina prodotta da D579G, così come la rarità stessa della mutazione non ha finora permesso la raccolta di ampie casistiche di malati.
1) Domande e Risposte: “Ancora sulla mutazione 2789+5G>A“, 19/10/2010
2) Domande e Risposte: “Nuovi farmaci in sperimentazione e mutazioni CFTR“, 25/04/2010
3) Domande e Risposte: “Sarà possibile correggere l’effetto delle mutazioni splicing?“, 06/08/2010
4) Salvatore D et all “Cystic Fibrosis presenting as metabolic alcalosis in a boy with the rare D579G mutation”. J Cyst Fibros 2004; 3(2):135-6
5) Picci L et all “Identification of a D579G homozygote cystic fibrosis patient with pancreatic sufficiency and minor lung involvement”. Hum Mutat 1999; 13(2):173
