Buongiorno, vi ringrazio per le risposte che ci fornite periodicamente. Leggendo il sito della Vertex, sono venuto a conoscenza che hanno intenzione di cominciare, entro la metà del 2012, ulteriori studi con il farmaco Kalydeco su tutte le mutazioni di gating, includendo anche i bambini dai 2 ai 5 anni. Avendo io un bambino di 3 anni con una delle mutazioni di classe 3 elencate nei comunicati stampa, e quindi suscettibile al farmaco, volevo sapere da voi se è ragionevole pensare che questi studi verranno effettuati anche in Italia. Anche perchè ho visto che l’approvazione del farmaco è stata chiesto per tutte le mutazioni di gating in Europa, presupponendo che si trovino in maggior parte proprio qui. Grazie mille.
Vediamo di fare sinteticamente il punto su quanto si conosce oggi sul farmaco Kalydeco e sul seguito degli studi che lo riguardano. Ricordiamo che questo farmaco, che corrisponde alla sostanza “ivacaftor”, era noto fino a poco tempo fa con la sigla VX-770.
– Due studi clinici di fase III condotti da Vertex Pharmaceuticals (uno nei soggetti con oltre 12 anni ed uno su pazienti da 6 a 12 anni) hanno testato il kalydeco in pazienti FC con almeno una mutazione G551D, una mutazione di classe III che impedisce l’apertura del canale per il cloro CFTR per un tempo sufficiente ad assicurare sufficiente idratazione della superficie dell’epitelio di vari organi. I risultati di questi studi hanno dimostrato che il farmaco somministrato per bocca 2 volte al giorno per 48 settimane ottiene: riduzione della concentrazione di cloro nel sudore verso i valori normali, incremento della funzione respiratoria (FEV1) in media di circa il 10%, aumento significativo del peso corporeo, significativa riduzione degli episodi di esacerbazione respiratoria (1).
– La FDA statunitense ha approvato l’uso del farmaco solo in pazienti FC con almeno una mutazione G551D e di età superiore ai 5 anni: il farmaco entra in questi giorni sul mercato americano al costo di 280.000 dollari per anno. A fine ottobre è stata presentata la richiesta di approvazione anche all’EMA (Agenzia europea per i medicinali): non abbiamo ancora notizia sull’esito della pratica.
– Il gruppo di ricercatori della Vertex guidato da F. Van Goor ha recentemente pubblicato uno studio in cui ivacaftor è stato testato in vitro su speciali cellule di tiroide di ratto Fisher (FRT), abitualmente impiegate per studi di biologia cellulare, indotte ad esprimere (con tecniche di ingegneria genetica) diverse mutazioni di “gating” (2,3). Sono le mutazioni che, come la G551D, impediscono una sufficiente apertura del canale. Erano incluse nello studio, oltre alle cellule con CFTR normal, anche quelle con le seguenti mutazioni CFTR: G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D. Misurando con la tecnica di “patch clamp” l’entità di flusso di cloro e il tempo di apertura del canale CFTR, si è visto che tutte le cellule con queste mutazioni di gating miglioravano sensibilmente la loro capacità di secernere cloro, alcune anche più della CFTR mutata da G551D, fino ad avvicinarsi ai livelli delle cellule con CFTR normale. Anche le cellule con CFTR normale rispondono allo stimolo di ivacaftor raddoppiando la loro capacità di secernere cloro.
– Vertex sta programmando l’avvio prossimo di uno studio di fase II su soggetti FC che hanno almeno una delle mutazioni di gating tra quelle sopraindicate e vi includerà anche i pazienti con almeno una mutazione G551D di età compresa tra 2 e 5 anni che non erano stati inclusi nei due studi precedenti.
– Vertex continua, con modalità e dosaggi diversi, lo studio di fase IIb di trattamento con la combinazione VX-770/VX-809 di soggetti con almeno una mutazione DF508. La prima parte di quello studio (fase IIa) aveva dato risultati parziali (cloro sudore si riduce del 12% con le dosi più alte di VX-809), comunque indicativi di un qualche, seppur parziale, effetto di recupero della funzione CFTR. Conosceremo i risultati verso la fine del 2012.
– E’ programmato entro quest’anno anche un altro studio di combinazione di un potenziatore (VX-770) con un nuovo correttore (VX-661) su soggetti FC omozigoti per DF508.
– Si è anche accennato ad un possibile studio con kalydeco su soggetti FC con almeno una mutazione R117H, che è una mutazione di classe IV con patogenicità variabile, risultata in vitro sensibile all’effetto potenziatore del farmaco, ma di questa possibilità non abbiamo notizie fresche. Essa riguarda negli USA circa il 3% dei pazienti FC, mentre in Italia interessa meno dello 0,2%.
– Nella discussione fatta all’ultimo congresso di Anaheim, Fredrick Van Goor accennò anche alla possibilità di prendere in considerazione ivacaftor in pazienti con mutazioni di classe V: soprattutto alcune mutazioni di splicing, tra cui 2789+5G->A, 3849+10kbC->T e 3120+1G->A. L’insieme di queste mutazioni interessano in Italia almeno il 3% dei pazienti FC. La ragione è quella che queste mutazioni consentono la sintesi di una quota variabile di CFTR normale e normalmente collocata in membrana cellulare. Ebbene, Van Goor presentò dati per cui ivacaftor era in grado di potenziare in vitro CFTR normale raddoppiando almeno la sua capacità di secernere cloro. Pertanto è ipotizzabile che un potenziamento della quota di CFTR normale nei soggetti con mutazioni di classe V possa avere significato terapeutico.
Per rispondere poi alle ultime questioni poste dalla domanda, non sappiamo quanto saranno coinvolti i centri italiani negli studi sopraccennati, anche perché, almeno per quanto riguarda le mutazioni di gating, si troverebbero in Italia troppo pochi pazienti che le portano (meno dell’1% complessivamente). Più probabile è che siano coinvolti per studi di combinazione per DF508, ma ancora non ci sono notizie.
Inoltre, la richiesta di autorizzazione all’impiego di Kalydeco all’EMA europea riguarda al momento solo i pazienti con almeno una mutazione G551D e non con altre mutazioni di gating. Queste ultime poi non hanno, che si sappia, alcuna ragione per essere considerate più frequenti in Europa rispetto al Nordamerica.
1. Ramsey BW, et al. A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation. N Engl J Med. 2011 Nov 3;365(18):1663-72.
2. Van Goor F, et al. Rescue of CF airway epithelial cell function in vitro by a CFTR potentiator, VX-770. Proc Natl Acad Sci USA.2009;106:18825-30
3. Yu H, et al. Ivacaftor potentiation of multiple CFTR channels with gating mutations. J Cyst Fibros. 2012 Jan 30. [Epub ahead of print]
