Le mutazioni del gene CFTR chiamate “nonsenso” (o “stop”) bloccano prematuramente la sintesi della proteina. Rappresentano il 10% circa di tutte le mutazioni del gene CFTR. Sono in fase di studio alcuni farmaci in grado di impedire il blocco e riavviare il meccanismo di sintesi della proteina. Uno di questi, il PTC124, è in fase di avanzata sperimentazione clinica. Alcuni aspetti del meccanismo di funzionamento di questo farmaco non sono ancora completamente conosciuti e altri, in base alle conoscenze acquisite, appaiono migliorabili. L’obiettivo di questo progetto è la progettazione e la sintesi di nuove molecole con struttura simile al PTC124 ma dotate di maggiore attività e più facilmente assorbibili. Verranno sintetizzate 24 nuove molecole; nel primo anno di ricerca verranno sperimentate su cellule in cui sono state introdotte artificialmente mutazioni stop. L’effetto verrà confrontato con quello prodotto dal PTC124. Nel secondo anno di ricerca verranno utilizzate solo le molecole apparse più efficaci e verranno studiate utilizzando cellule epiteliali di malati FC con mutazioni stop.
Design and synthesis of new molecules, structurally related to PTC124, with higher bioavailability and wider activity towards PTCs than PTC124. Evaluation of their ability to promote readthrough of PTCs in human cells engineerized with plasmids harboring PTCs, and in IB3-1 CF cells.
