Sono stati utilizzati quali modelli sperimentali linee cellulari isolate da pazienti FC, biopsie da polipo nasale di pazienti con FC, cellule umane epiteliali bronchiali FC e modelli murini di FC. E’ stato dimostrato che nei macrofagi (MF) FC stimolati con LPS (lipopolisaccaridi) si innesca una risposta infiammatoria esagerata. Nei macrofagi FC- derivati e stimolati con LPS, HO-1 si accumula all’interno delle cellule. Attraverso modifiche genetiche o farmacologiche è stata incrementata l’espressione di HO, riducendo in questo modo la risposta infiammatoria in MF e confermando che il meccanismo HO-1/CO è danneggiato in MF CF. Infine, dati preliminari dimostrano che incrementare l’attività di HO-1 induce un miglioramento della risposta allo Pseudomonas aeruginosa. La modulazione di questa particolare risposta difensiva potrebbe influire positivamente su diversi aspetti associati con FC come infiammazione, stress ossidativo e resistenza ai batteri. Pertanto questa strategia potrebbe rappresentare un potenziale nuovo approccio terapeutico.
In the first year of this project researchers have shown that in LPS-challenged CF MFs, HO-1 does not compartmentalize normally to the cell surface and instead accumulates intracellularly,leading to decreased CAV-1 expression. Overexpression of HO-1 or stimulating the pathway with CO-releasing molecules enhances CAV-1 expression in CF MFs. Consistent with restoration of HO-1/CAV-1-negative regulation of TLR4 signaling by genetic or pharmacological inducers, the inflammatory response of CF MFs and CF mice treated with LPS decreased. Moreover, preliminary data show that by activating the HO-1/CO pathway, CF cells respond better to P. aeruginosa infection. These results indicate that the counterregulatory HO-1/CO pathway is defective in CF MFs through a CAV-1-dependent mechanism, exacerbating the CF MF response to LPS. On the basis of these results, the HO-1 pathway lung inflammation could be considered a potential therapeutic intervention for CF patients.
