Alcuni pazienti FC presentano complicanze epatiche che possono comprometterne la sopravvivenza e la qualità di vita. Purtroppo una cura per le complicanze epatiche non e’ ancora disponibile. Il difetto di CFTR compromette la capacità di cellule specializzate del fegato di produrre bile in quantità e qualità adeguata. Questa si pensava potesse essere la causa del danno epatico, tuttavia abbiamo visto, in un modello sperimentale di cellule epatiche con difetto di CFTR esposte a endotossine, che il ripristino della secrezione biliare non è sufficiente a migliorare la malattia epatica. Abbiamo quindi ipotizzato che la mancanza di CFTR abbia un impatto sfavorevole sui meccanismi di difesa che, in condizioni normali, proteggono il sistema biliare dalle infezioni (immunità innata). In questo progetto vogliamo dimostrare che il CFTR ha un ruolo nella regolazione dell’immunità innata delle cellule epiteliali e che la complicanza epatica è il risultato di una risposta infiammatoria esagerata delle cellule biliari con difetto di CFTR. Utilizzando modelli murini, ci proponiamo di studiare l’efficacia terapeutica di un intervento mirato ad interferire con proteine sentinella della risposta epiteliale innata. Questa nuova interpretazione della patogenesi della malattia epatica potrebbe portare a nuove strategie terapeutiche per tale complicanza.
In CF patients the disease can be complicated by liver disease (CFLD), a condition that can compromise survival and quality of life. Unfortunately a cure is not yet available. Defective CFTR function impairs the ability of specialized liver cells to produce bile in the proper amount and quality. This was thought to cause liver damage, however we have found that the recovery of bile secretion is not sufficient to ameliorate liver damage in an experimental model in which CFTR-defective liver cells are exposed to endotoxins. Based on a number of preliminary observations, we hypothesized that the lack of CFTR has a profound impact on the defense mechanisms that normally protect the biliary system from infections (innate immunity). In this proposal we will test the novel hypothesis that CFTR participates in the regulation of epithelial innate immunity and that CFLD results from a hyperactive inflammatory response of CFTR-defective biliary cells. Using rodent models, we will also study the therapeutic benefit of interfering with several signaling proteins involved in epithelial innate responses. This novel interpretation of the pathogenesis of CFLD may have important therapeutic consequences.
