Il trattamento di infezioni da Pseudomonas aeruginosa da Burkholderia cepacia complex (Bcc) in fibrosi cistica è reso difficoltoso dalla crescente diffusione di ceppi multi resistenti (MDR). E’ quindi importante mettere a punto nuove strategie antimicrobiche. I peptidi antimicrobici di origine naturale si stanno affermando sempre di più come composti da cui partire per il design di varianti sintetiche a maggiore efficacia o minore tossicità, da usare da sole o in combinazione con altri antibiotici. Il presente progetto sarà focalizzato sulla messa a punto di nuove strategie antiinfettive basate sull’utilizzo di peptidi antimicrobici (AMP) di origine naturale: il peptide ibrido CecropinaA-Melittina (CA-M, scoperto nell’emolinfa degli insetti) e suoi derivati sintetici, e le polimixine (gruppo di antibiotici aventi struttura di peptidi ciclici derivati dal batterio Bacillus Polymyxus). Ci poniamo come obiettivi: i) di esplorare i meccanismi di interazione del peptide ibrido CA-M con la cellula batterica, al fine di definire i requisiti molecolari alla base della interazione e di eventi quali resistenza, adattamento e modulazione della risposta immunitaria ad opera di batteri opportunisti quali Pseudomonas aeruginosa e Bcc; ii) di valutare in vitro e in vivo (topi FC) l’attività dello stesso peptide e dei suoi derivati sintetici, da soli e in combinazione con altri antibiotici comunemente usati (tobramicina e colistina) contro ceppi batterici multiresistenti di P. aeruginosa e di Bcc.
The management of cystic fibrosis (CF) infections by Pseudomonas aeruginosa and Burkholderia cepacia complex (Bcc) is significantly affected by the emergence of multidrug-resistant (MDR) strains. New therapeutic strategies are needed to circumvent these problems. Naturally occurring antimicrobials, such as antimicrobial peptides (AMPs), are being sought as “lead compound” for developing alternative antimicrobials. The design of enhanced synthetic variants to be used alone or in combination with other antibiotics could, therefore, represent an alternative strategy to counteract multidrug-resistant (MDR) strains. The present project will be focused on the definition of novel therapeutic strategies in the treatment of CF lung infections based on the use of naturally occurring AMPs: Cecropin A-Melittin (CA-M) hybrid peptides and their derivates (CA-M hybrids), as well as polymixins. We aim to: i) explore the mechanisms of interaction of CA-M hybrids with bacterial cell envelope, in order to define the molecular requisites for resistance, adaptation and modulation of the host immune response by opportunistic CF pathogens such as P. aeruginosa and Bcc; and ii) evaluate the in vivo and in vitro activity of CA-M hybrids, alone and in combination with antibiotics commonly used in CF therapy (i.e., tobramycin), against planktonic and biofilm cells of CF MDR P. aeruginosa and Bcc strains.
