Burkholderia cenocepacia è considerato uno dei più seri patogeni che colpiscono i malati di fibrosi cistica, provocando infezioni respiratorie in circa il 3.5% di essi. B. cenocepacia è altamente resistente agli antibiotici, di conseguenza sono necessarie nuove strategie per il suo trattamento. E’ importante la scoperta recente (avvenuta nel corso di studi per la terapia della tubercolosi) che derivati della Piridina, composto chimico alla base di molti prodotti farmaceutici, possono agire anche contro B. cenocepacia. Scopo di questo progetto è lo studio dei meccanismi che rendono i composti a base di Piridina attivi contro B. cenocepacia, in particolare lo studio di un trasportatore cellulare (pompa di efflusso RND-4), che ha un ruolo importante perché conferisce al batterio resistenza agli antibiotici tradizionali. Questa pompa verrà riprodotta in vitro e, poiché alcuni derivati della Piridina si sono dimostrati in grado di neutralizzarla, questi saranno studiati come candidati a diventare nuovi farmaci contro B. cenocepacia.
Burkholderia cenocepacia is considered one of the most serious pathogens in CF patients and it causes infections in about 3.5% of them. B. cenocepacia is highly resistant to antibiotics, thus prompting the need for new strategies for the control of infections. In this project we will pursue three aims: 1) Heterologous production of RND-4 transporter for future structural studies and drug design in order to find molecules that will block this pump; 2) Synthesis of new compounds against B. cenocepacia. We recently found that a pyridine compound is very active and we identified a mechanism of resistance, which relies on the extrusion of the new drug by RND-4 transporter. We aim to synthetize new derivatives that will not be recognized by the pump as a substrate; 3) Target identification of pyridine derivatives through selection and genome sequencing of spontaneous resistant mutants.
