Una proteina chiamata S1 è una componente importante del macchinario della sintesi proteica che ogni batterio compie per sopravvivere. La pirazinamide (PZA), un farmaco in uso contro la tubercolosi, agisce interferendo con l’attività della proteina S1. PZA è specifico per Mycobacterium tuberculosis, ma il suo derivato B2320, sviluppato dalla Bracco SpA nei primi anni Sessanta e poi dimenticato nella collezione di composti chimici della società farmaceutica, mostra attività contro colture di P. aeruginosa e bassa tossicità nei topi. Perciò vogliamo caratterizzare l’effetto anti-Pseudomonas e il meccanismo di azione di B2320. A questo scopo si faranno esperimenti in vitro, su colture di P. aeruginosa, e in vivo, in un modello di larva di falena. Successivamente esploreremo la proteina S1 di P. aeruginosa e la possibilità di inibirla (anche con l’uso di B2320). Svilupperemo un test semplice ed economico applicabile alla ricerca su larga scala di nuove molecole capaci di inibire la fase della sintesi proteica del batterio che dipende da S1. Questi inibitori rappresenteranno potenziali candidati per lo sviluppo di nuovi farmaci contro P. aeruginosa.
The protein S1 is an important component of the protein synthesis machinery of bacteria. In fact validation of S1 as a robust target for antibiotics has recently come from the finding that pyrazinamide (PZA), a first-line tuberculosis drug, interferes with S1 protein activity. PZA is highly specific for Mycobacterium tuberculosis, but, interestingly, the PZA derivative B2320, developed by Bracco SpA in the early ’60s and forgot in the compound collection of the pharmaceutical company, exhibits activity against P. aeruginosa cultures and low toxicity in mice. We propose to apply two different but interlaced strategies to the research of new antibiotics to fight P. aeruginosa infections. The first strategy will be to characterize the anti- Pseudomonas effect and mechanism of action of B2320. To this aim we will perform experiments in vitro, with P. aeruginosa cultures, and in vivo, in the wax moth larva model. The second approach will be to explore P. aeruginosa ribosomal proteins S1 as a potential target for new antibacterials. We will also develop a simple and economical screening applicable to the high-throughput research of new molecules inhibiting S1-dependent step of protein synthesis. These molecules will represent potential candidates for the development of new drugs against P. aeruginosa.
