La mutazione CFTR più frequente è la ∆F508, che impedisce la maturazione della proteina e la sua localizzazione sulla membrana cellulare. Sono state identificate alcune molecole chiamate correttori che riescono a sottrarre al meccanismo di controllo di qualità della cellula almeno una quota di CFTR-∆F508 mutata e la fanno pervenire sulla membrana plasmatica. L’efficacia dei correttori scoperti fino ad oggi è limitata. Questo progetto si prefigge la ricerca razionale di nuovi e più efficaci correttori, che saranno ottenuti in due modi: 1) variando la struttura di quelli già noti ed eseguendo apposito studio informatico in modo da ottenere la molecola più adatta, che sarà poi sintetizzata nel nostro laboratorio con vari metodi; 2) studiando composti naturali di cui si conosce l’azione e il meccanismo su CFTR-∆F508. Uno di questi composti (di cui abbiamo dimostrato l’efficacia con il Progetto FFC 5#2010) è la Matrina. Si studieranno nuovi derivati della Matrina e associazioni di Matrina con correttori noti. La ricerca verrà anche ampliata ad altri composti già registrati e di cui è conosciuta la sicurezza (es. Ectoina). Tutti i nuovi composti saranno testati su opportune cellule (cellule bronchiali primarie) per valutare la loro attività sulla CFTR-∆F508, sia singolarmente sia in associazione. I composti verranno successivamente ottimizzati in vista dei trial clinici. Non essendo ancora disponibili correttori efficaci di CFTR mutata, l’individuazione di una nuova classe di molecole con tale funzione è di alta rilevanza.
CF is due to mutations in CFTR, a protein normally acting as a cAMP-activated chloride channel. The most common mutation (90% of CF alleles) is caused by the deletion of the Phe at position 508 of CFTR (∆F508-CFTR). Therefore, the mutant protein is routed to degradation and little if any is processed to its mature, fully glycosylated form or trafficked to the plasma membrane. Interestingly, some drug-like molecules (correctors) may help the mutant protein to get the membrane. 1) New correctors will be obtained by the aid of a Molecular Modeling search program. Briefly, we noted that some established correctors share a common structural design located in the central part of the molecules. Therefore, we will prepare and test new potential correctors keeping constant the common structural part and varying the lypophilic endings of the molecules. 2) Investigations on Matrine, an alkaloid able to downregulate HSC70 and so rescuing the ΔF508-CFTR, will be prosecuted. In particular, our research will be aimed at the study of new Matrine derivatives and the evaluation of the association of Matrine with already known correctors. Also studies on osmolytes (e. g. Ectoine) will be performed. Molecules will be designed/produced in our chemical Lab and then tested on appropriate cells (primary bronchial cells derived by transplantation of CF patients) to evaluate their activity in rescuing the ΔF508-CFTR. Finally, compounds will be optimized in view of clinical trials. As until now correctors are not present in the market, the discovery of a new class of molecules restoring the ∆F508-CFTR is of high significance for CF patients.
