Per la correzione di CFTR-F508del mutata si conoscono oggi vari composti, che per lo più sono stati identificati attraverso procedure di screening di grandi archivi di farmaci. Questi composti hanno meccanismo d’azione finora sconosciuto e questo limita la possibilità di migliorarli. Il progetto si propone di scoprire e caratterizzare il meccanismo d’azione di alcuni correttori già noti usando nuovi approcci. Di qui, attraverso l’acquisizione di nuove conoscenze, individuare molecole più specifiche, che hanno funzione di regolare la proteostasi (equilibrio fra corretta sintesi e degradazione) di CFTR, da testare singolarmente o in combinazione per produrre effetti sinergici.
Various compounds have been identified that correct the most frequent CF basic defect, CFTR-DF508 mutation. Most of these compounds were identified by random screening procedures and their mechanism of action is not known, limiting our ability to improve them. We propose to develop a rational basis for the pharmacological correction of DF-CFTR defects, by characterizing the mechanism of action of correctors, to identify molecular components and pathways involved in the correction and then targeting them by efficient ways. The results will also be validated using primary human bronchial epithelial cells and CF mouse models.
