Ho una bambina di 16 mesi FC la quale fa solo terapia con aerosol (solo semifisiologica) e PEP e prende il creon. Fino ad ora non ha avuto problemi, anche se le sue mutazioni dF508 e G551d sono definite severe, vorrei sapere di solito se e a che età con le mutazioni della mia bimba si potrebbe aggravare la situazione. Che genere di mutazione è la G551D? grazie
In effetti, sia la comune mutazione DF508 sia la più rara mutazione G551D sono considerate mutazioni “severe”, secondo il concetto introdotto dai genetisti che esse si accompagnano quasi sempre ad insufficienza pancreatica: sono appunto definite “severe” le mutazioni che si associano ad insufficienza pancreatica, anche se nulla o quasi si può prevedere circa le altre manifestazioni della malattia per chi porta una doppia carica di mutazione “severe”. Con altre parole, se un bambino presenta una mutazione “severe” in doppia copia (su entrambi i cromosomi 7) o una combinazione di due mutazioni “severe” diverse, si può prevedere che prima o poi (più prima che poi) egli avrà insufficienza pancreatica ma non si può prevedere come evolverà il resto della malattia. Alcune persone con queste stesse mutazioni possono avere un andamento non del tutto buono ma altre possono avere solo disturbi modesti anche per lungo tempo. Invitiamo su questo aspetto (il problema della correlazione tra genotipo, cioè le mutazioni del gene, e il fenotipo, cioè le manifestazioni cliniche) a consultare le risposte a numerose domande poste in questo stesso sito a proposito di altre mutazioni. In effetti, lo ripetiamo anche per la presente domanda, come evolverà la malattia dipenderà, oltre che dalle mutazioni CFTR, anche dall’influenza di mutazioni o varianti di altri geni di cui la persona è portatrice (geni modificatori) e che raramente riusciamo per ora a conoscere, ma molto dipenderà anche dalle cure che si mettono in atto e dalla costanza e correttezza con cui vengono applicate dal paziente e dalla famiglia nonché dallo stile di vita nel quale il paziente verrà educato.
La mutazione G552D è una mutazione del gene CFTR di classe III. Si tratta di mutazioni che consentono la produzione della proteina CFTR e ne consentono anche la maturazione e la migrazione fino alla membrana cellulare apicale, sede della sua azione. Tuttavia, la proteina “mutata”, cioè modificata rispetto al normale, non riesce a venir “regolata” per rispondere alla sua funzione di trasporto di cloro e di altre sostanze. Come noto, questa proteina funziona come un canale o un cancello, che si apre e si chiude in risposta a stimoli o bisogni particolari per l’equilibrio della cellula e del tessuto di cui fa parte e quindi delle funzioni cui sono deputati. Questa è la “regolazione”. La CFTR mutata, a causa della mutazione G551D, è incapace di rispondere agli stimoli di regolazione e pertanto la sua funzionalità rimane del tutto inefficiente.
Questa mutazione è rarissima in Italia: in uno studio recente su tre regioni del Sud Italia (Campania, Basilicata, Puglie) non è stata riscontrata in nessuno dei 371 pazienti CF studiati (Castaldo G, et al. Comprehensive cystic fibrosis mutation epidemiology and haplotype characterization in a southern Italian population. Ann Hum Genet 2005;69:15-24), ma essa è eccezionale anche nel Centro e Nord Italia. Più frequente è invece nei paesi del Nord Europa e Nord America (con una frequenza di circa il 4%). Questa mutazione nel DNA genico comporta un cambio di aminoacido nella posizione 551 della catena proteica CFTR: l’aminoacido glicina al posto dell’aminoacido asparagina. Questa anomalia di scambio ha fatto denominare questo tipo di mutazioni come mutazioni missenso (cioè di senso sbagliato). Su questa mutazione vi sono molti studi: tra questi, alcuni studi recenti, anche di autori italiani, orientati a testare nuovi farmaci capaci di correggere, potenziandola o modulandola, la funzione della CFTR G551D (tra gli altri: Zegarra-Moran O, et al. Correction of G551D-CFTR transport defect in epithelial monolayers by genistein but not by CPX or MPB-0. Br J Pharmacol 2002;137:504-12).
