Sono parente di una bimba FC. Si parla sempre più di farmaci in sperimentazione che agirebbero sul difetto di base della FC, e che per ciascuna delle 5/6 classi di mutazioni potrebbero servire farmaci specifici. Nel caso di genotipo composto eterozigote, con mutazioni di 2 classi differenti, come viene stabilito qual’è la mutazione che effettivamente agisce nel “produrre” la proteina CFTR difettosa? Ne prevale solamente una? Oppure entrambe concorrono a creare il difetto? Se così è, come interagiscono fra loro? Spero di aver espresso i miei dubbi in modo chiaro. Ringrazio i medici dello staff per l’aiuto che ci forniscono
In realtà non sappiamo ancora bene come interagiscono fra di loro le mutazioni perché l’approccio ideale per saperlo sarebbe poter andare a misurare quanta proteina CFTR ciascuna delle due produce (questo è il dato importante). E farlo magari a livello del tessuto polmonare che è quello che più ci interessa, dal momento che sappiamo che ogni organo del corpo ha una diversa sensibilità alla quantità di proteina CFTR funzionante (1): per esempio l’apparato riproduttivo maschile è il più sensibile al fatto che sia prodotta poca CFTR, il polmone lo è meno e il pancreas arriva a funzionare (e quindi ad essere “sufficiente”) purchè ci sia solo un 2% del suo tessuto in condizioni “normali”. Queste misure del funzionamento delle varie mutazioni non sono ancora oggi disponibili e al recente Congresso FC Europeo (Praga, 11-15 giugno 08) è stato presentato l’ambizioso (in quanto vastissimo e molto impegnativo) progetto di “caratterizzare funzionalmente” tutte le mutazioni conosciute. Certo i risultati che ne deriverebbero sarebbero estremamente importanti. Quello che oggi sappiamo con un po’ più di certezza riguarda gli effetti dell’interazione delle mutazioni a livello del pancreas: in quest’organo tutti gli studi eseguiti hanno indicato che se nel genotipo del soggetto c’è una mutazione che appartiene alle classi IV e V (classi di mutazioni “lievi” che producono CFTR poco funzionante o in scarsa quantità, ma che comunque ne producono) e un’altra mutazione che appartiene alle classi I,II,III (classi di mutazioni “severe”, così chiamate perché non producono affatto CFTR oppure ne producono una minima quantità molto difettosa), l’effetto della mutazione lieve è sempre “dominante” rispetto a quello della mutazione severa e, in base alla proteina CFTR che essa produce, il pancreas riesce a secernere enzimi in quantità sufficiente ad impedire la comparsa di disturbi digestivi. E’ ipotizzabile che questo avvenga in una certa misura anche a livello polmonare, ma in quest’ambito i fattori in gioco sono più numerosi e complessi ed è per questo che gli effetti delle mutazioni lievi e severe e la loro possibile interazione a livello polmonare ancora oggi ci sfuggono. Possiamo ipotizzare che se una mutazione è severa nel senso che non fa produrre proteina CFTR e l’altra è lieve nel senso che fa produrre una minima quantità di proteina CFTR, sicuramente ci sia una sorta di compenso fra le due anche nei polmoni, ma non sappiamo ancora bene quanta ne sia necessaria all’epitelio polmonare perché non s’instaurino sintomi di malattia e che cosa invece li favorisca (che importanza hanno i “geni modificatori” che interagiscono con la proteina CFTR? Che importanza hanno i meccanismi dell’infiammazione e dell’infezione batterica, su cui pure hanno influenza altri geni diversi dal CFTR?). Sul piano pratico, nella prospettiva dei nuovi farmaci che potrebbero essere “mutazione-specifici”, mirati cioè a trattare il funzionamento difettoso di alcune particolari mutazioni e non di altre, si può ipotizzare che nel caso di un soggetto con genotipo composto da mutazioni diverse fra di loro, il trattamento farmacologico, ove fosse disponibile per entrambe, potrebbe essere una combinazione di entrambi i farmaci. Tuttavia, per quanto se ne sa, basterebbe correggere gli effetti anche di una sola delle due mutazioni. con lo scopo di raggiungere la produzione o la correzione di almeno il 10 – 15% della CFTR difettosa. 1) Castellani C et all “Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice” J Cyst Fibros 2008; 7:179-196
