Essendo genitore di un bambino con FC, volente o nolente mi ritrovo spesso a confrontarmi con altre testimonianze di malati o di altri genitori sulle terapie usate per combattere i sintomi della FC.
Partendo dal presupposto che ogni malato di FC è un caso clinico a sè e che ancora oggi non si conosce appieno ciò che determina il fenotipo della malattia, resto un po’ perplesso quando leggo le prescrizioni del TOBI a chi contrae Pseudomonas aeruginosa (PA). C’è chi lo prende per un mese, chi per due, chi per sei mesi, chi per anni e chi, addirittura, in via continuativa. La prescrizione del TOBI per qualcuno termina quando il PA scompare dall’escreato, per qualcun altro continua per prevenire una ulteriore infezione e c’è chi lo assume dalla nascita con o senza la presenza del PA. A questo punto mi sorge spontanea una domanda: siamo proprio così lontani dall’avere una uniformità di giudizio da parte dei medici (dei quali ho il massimo rispetto e un’immensa fiducia ) riguardo alla giusta terapia da proporre ai malati a parità di sintomatologia o si stanno ancora provando varie soluzioni per capire in futuro quali saranno le più efficaci? Auguro a tutti un felice 2006.
La domanda è di estrema pertinenza e la risposta al razionale che sta dietro la diversità dei comportamenti prescrittivi, osservata dal nostro interlocutore, non ha una motivazione unica. E’ di fatto un problema, come documentato in diversi studi, di cui uno molto significativo condotto in 54 Centri che si occupano di pazienti con FC e proprio in merito all’utilizzo dell’aerosolterapia(1).
La diversità di comportamenti tra i medici è spesso indicativa di mancanza di un formale consenso o di un risultato atteso della terapia proposta, che non trova sempre, dalle evidenze degli studi pubblicati (che dovrebbero guidare i comportamenti), una formale e “dimostrata” indicazione. In altre parole si spera che quello che viene proposto sia utile per la cura di uno specifico problema, ma non ne siamo sempre sicuri.
Parliamo di TOBI (formulazione di tobramicina in aerosol) e quindi di un antibiotico nebulizzato con l’obiettivo di “trattare” l’infezione da Pseudomonas aeruginosa (PA). Attualmente gli antibiotici utilizzati nella pratica con questo obiettivo sono due: la tobramicina e la colistina. In passato erano circa 10 (diversi aminoglicosidici, colistina, ma anche piperacillina, ceftazidime, aztreonam) e nessuno di questi aveva una specifica formulazione adatta per essere nebulizzata.
La terapia antibiotica per via aerosolica riveste un ruolo di rilievo nella cura dei pazienti con FC e su questo non abbiamo molti dubbi, ma alcune brevi precisazioni devono essere fatte. In sintesi:
a) gli antibiotici per via aerosolica (e quindi il TOBI) non hanno un ruolo dimostrato nel trattamento delle riacutizzazioni infettive e quindi, per questa indicazione, non andrebbero utilizzati (si utilizzano gli antibiotici per via venosa o orale;
b) l’efficacia dimostrata riguarda i casi in cui vi è una prima infezione o una colonizzazione da PA (vedi dopo); quindi nei casi in cui nell’escreato non viene isolato lo PA l’uso della terapia antibiotica per via aerosolica non è basato su chiare evidenze di efficacia;
c) nello specifico del TOBI, il farmaco è stato studiato prevalentemente in soggetti di età >6 anni e poche sono le esperienze che hanno definito lo schema terapeutico da utilizzare nel bambino piccolo, nonché il razionale di utilizzo.
Alla luce di queste considerazioni possiamo dire che l’antibiotico per aerosol (TOBI o colistina) può essere utilizzato in due condizioni cliniche:
1. In presenza di primo isolamento di PA. Si chiama anche I° infezione ed è questa la situazione a cui fa più specifico riferimento nella sua domanda il nostro interlocutore. Secondo le raccomandazioni attuali la I° infezione andrebbe trattata precocemente per ritardare la progressione dell’infezione verso la colonizzazione cronica da PA, responsabile del deterioramento della funzionalità polmonare. Su questo in Italia, negli ultimi anni, è stato prodotto un importante dibattito a partire proprio dalle “diversità” di comportamento evidenziate nella pratica di tutti i giorni e dagli studi pubblicati in letteratura, che propongono farmaci e schemi di trattamento diversi(2,3).
Quello che sappiamo è che il trattamento precoce è in grado di eradicare lo PA (anche se in modo temporaneo) in una buona percentuale di casi. Alcune esperienze ci dicono che il tentativo di eradicazione è ragionevole perché questo preserverebbe la funzionalità respiratoria. Purtroppo non sappiamo se questo è sicuramente vero o, meglio, non sappiamo per quanto tempo è necessario mantenere i regimi terapeutici proposti al fine di ottenere questo risultato(2,4). Ed è questo uno dei motivi per cui nella pratica il nostro interlocutore ha visto trattare per periodi diversi i bambini o adolescenti con il I° isolamento da PA. Tuttavia, in un bilancio tra costi/rischi/benefici, quello che al momento sembra ragionevole fare è di adottare uno schema di eradicazione per un periodo sufficientemente breve, ripetendo il ciclo in caso di mancata eradicazione, e poi di stare a guardare, ri-trattando i nuovi isolamenti con lo stesso schema (se è stato efficace). Ma in alcuni studi la tobramicina per aerosol (ma anche la colistina) sono stati utilizzati in modo continuativo per diversi mesi (anche un anno)(5).
Attualmente si discute molto su quale sia la strategia migliore da seguire per cercare di ottenere l’eradicazione dello PA. Tre sono gli schemi proponibili:
a) solo il TOBI per via aerosolica;
b) il TOBI+la ciprofloxacina per os;
c) la colistina+la ciprofloxacina per os.
Non sappiamo quale di questi schemi sia il più efficace in termini di beneficio/rischio/costo e futuri studi a riguardo sono in fase di progettazione.
Quindi esiste, come sottolineato nella domanda, quel margine di insicurezza che è in parte responsabile di trattamenti diversificati nella pratica. Speriamo che in un prossimo futuro alcuni dei dubbi espressi possano trovare adeguate risposte, che potranno venire solo da studi clinici con adeguato follow-up.
2. In caso di colonizzazione o infezione cronica da PA. Questa è una evenienza comune, quasi la regola con il passare degli anni. L’antibiotico somministrato per aerosol viene ritenuto uno dei trattamenti in grado di migliorare le condizioni cliniche ed in particolare la funzionalità respiratoria.
Per dare una precisa dimostrazione e quantificazione di questo assunto terapeutico è stata condotta una revisione degli studi clinici pubblicati nella letteratura scientifica. Complessivamente sono stati condotti 10 studi clinici che hanno reclutato 758 pazienti trattati o con un antibiotico per via aerosolica o con placebo(6). Uno di questi lavori ha riguardato proprio l’utilizzo del TOBI ed ha reclutato il 68% dell’intera popolazione considerata nella revisione. Il periodo di osservazione dopo il trattamento (il follow-up) è stato molto variabile (da 1 a 32 mesi). Cosa ci dicono i risultati di questi studi? Sembra essere dimostrato che l’antibiotico per via aerosolica è in grado di migliorare la funzionalità respiratoria, e di ridurre le riacutizzazioni infettive. Questo a volte con il rischio di alcuni effetti collaterali (di solito non importanti e reversibili, come il ronzio auricolare, l’alterazione della voce e il broncospasmo) e di causare un aumento delle resistenze di alcuni batteri. Quindi un effetto benefico che tuttavia deve farci riflettere su alcuni aspetti della cura. Il paziente con colonizzazione da PA, proprio per l’alta frequenza con cui questa condizione si verifica, ha una grande diversità nella espressività clinica (per valori spirometrici, stato nutrizionale, necessità di uso di cicli di antibiotici per via orale o endovenosa) e di risposta ai trattamenti proposti. Questo per motivi non ben conosciuti che hanno a che fare anche con la compliance al trattamento e probabilmente con un insieme di situazioni non facilmente prevedibili. Per questi motivi, quello che noi osserviamo come risultato di uno studio clinico è un miglioramento “medio”, ma non è detto ( o per lo meno non ne abbiamo la sicurezza) che l’aerosolterapia sia efficace in tutti i pazienti che la utilizzano. Inoltre, le condizioni riprodotte negli studi clinici sono a volte diverse da quelle che si verificano nella pratica corrente, in particolare sul lungo periodo.
Uno studio condotto dalla Società Italiana Fibrosi Cistica (SIFC) sulla efficacia e sicurezza del TOBI dopo la sua introduzione sul mercato è stato recentemente concluso proprio per dare una risposta (seppur parziale) a questi interrogativi. I risultati verranno a breve resi pubblici e discussi tra i medici partecipanti e i pazienti. Quello che possiamo dire è che studi osservazionali relativi a quello che accade realmente nella pratica sono di estrema importanza, come percorso di doverosa verifica delle strategie terapeutiche ed assistenziali proposte. Il giudizio oggettivo sulla efficacia del trattamento sul lungo periodo, le variabili di miglioramento prima e dopo la sua introduzione e il giudizio del paziente e/o del genitore sulla terapia in corso, devono nel loro insieme guidare le decisioni. Questo può consentire, pur nel margine di indeterminatezza di cui abbiamo parlato, di evitare di adottare schemi terapeutici standardizzati e come tali non modificabili. Anche perché tutto ha un costo, non tanto in termini economici ma di rispetto di quelle che sono le prerogative della terapia dei pazienti con FC: garantire una buona salute, che significa anni di vita spesi bene, cioè qualità di vita.
1. Borsje P, de Jongste JC, Mouton JW et al. Aereosol therapy in cystic fibrosis: a survey of 54 CF centers. Pediatr Pulmonol 2000;30:368-76
2. Marchetti F, Giglio L, Candusso M, Faraguna D, Assael BM. Early antibiotic treatment of Pseudomonas aeruginosa colonisation in cystic fibrosis: a critical review of the literature. Eur J Clin Pharmacol 2004;60(2):67-74
3. Taccetti G, Campana S, Festini F, Mascherini M, Doring G. Early eradication therapy against of Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis patients. Eur Respir J 2005;28:458-61
4. Jones AM. Eradication therapy of early Pseudomonas aeruginosa infection in CF: many questions still unanswered. Eur Respir J 2005;28:373-5
5. Ratjen F, Doring G, Nikolaizik WH. Effect of inhaled tobramycin on early Pseudomonas aeruginosa colonisation in patients with cystic fibrosis. Lancet 2001;358:983-4
6. Ryan G, Mukhopadhyay S, Singh M. Nebulised anti-pseudomonal antibiotics for cystic fibrosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3. Art. No.: CD001021. DOI: 10.1002/14651858.CD001021
