Mia sorella si è sottoposta a test di ricerca delle mutazioni FC prima di concepire giacchè suo marito risulta portatore sano. I test sono risultati negativi. Lo scorso dicembre è nata una bimba FC. A questo punto sono stati completati per mia sorella tutti i test per tutte le mutazioni con esito ancora negativo. Ci possono essere mutazioni non rilevabili? Essendo la bimba malata come si può comprendere se a funzionare (erroneamente) è l’informazione genetica paterna o materna? Grazie.
Rispondiamo alla prima parte della domanda che è se ci possano essere mutazioni del gene CFTR non rilevabili: prima di dire che non sono rilevabili bisognerebbe sapere con quali test si è cercato di rilevarle. Come è stato scritto nelle risposta del 25/01/2005 (“Potenzialità e limiti del test genetico per fibrosi cistica”), i test oggi a disposizione, conosciuti da biologi e genetisti attraverso le sigle che sintetizzano il metodo con cui vengono eseguiti, possono essere sempre più complicati da eseguire, però con crescente capacità di identificare le mutazioni; sono distinti proprio in base a questo in test di primo livello (RDB, ARMS, ASO, OLA: testano al massimo 30-40 mutazioni tra le più diffuse), test di secondo livello (DGGE, DHPLC, sequenziamento diretto del DNA) e di terzo livello(1).
Comunque sappiamo oggi che può succedere (in una percentuale variabile dal 5 al 10% circa) che anche dopo l’applicazione di quelli di primo e secondo livello non si riesca ad identificare una o entrambe le mutazioni responsabili della malattia. Di recente per questi casi è stata segnalata la possibilità di utilizzare una tecnica detta QMPSF (Quantitative Multiplex PCR Short Fluoreshent Fragments), che potrebbe identificare una quota ulteriore delle mutazioni non identificate con le altre tecniche (2). Il problema di base resta il fatto che le mutazioni del gene CFTR scoperte fino ad oggi sono più di un migliaio e non abbiamo ancora a disposizione il test ideale, semplice da eseguire, rapido ed economico, che in una sola battuta sia in grado di esaminarle tutte. Sicuramente anche in questo campo la ricerca scientifica è destinata a fare progressi e speriamo possa raggiungere l’obbiettivo di mettere a disposizione lo strumento tecnico che le viene richiesto per tutta una serie di scopi legati alla malattia FC (fra i quali anche quello dello screening del portatore del gene FC nella popolazione generale).
E’ bene però ricordare che nelle famiglie in cui c’è un malato FC, il fatto di non poter identificare una o entrambe le mutazioni (materna e paterna) non impedisce la realizzazione di una eventuale diagnosi prenatale che fosse richiesta dalla coppia dei genitori del malato, o la ricerca dello stato di portatore nei parenti più stretti (ad esempio fratelli o zii). In questi casi è fondamentale avere a disposizione oltre che un campione di sangue del malato, quello dei suoi genitori, e di altri membri della famiglia (come ad esempio i nonni). La presenza del gene CFTR viene identificata in queste persone attraverso altri “marcatori” genetici, la tecnica è detta “diagnosi indiretta attraverso RFLP” ed è spesso (anche se non sempre) in grado di fornire un risultato.
Per quanto riguarda la seconda parte della domanda, se sia possibile riconoscere in un malato FC se il gene malfunzionante sia di origine paterna o materna, ricordiamo che la malattia FC si manifesta nel soggetto che ha ereditato da entrambi i genitori, sia dal padre che dalla madre, il gene alterato.
1) Castellani C, Lalatta F e altri “Modelli di analisi genetica per fibrosi cistica”.
2) Audrezet MP, Chen JM e altri “Genomic rearrangements in the CFTR gene: extensive allelic heterogeneity and diverse mutational mechanisms”. Hum Mutat. 2004, 23, 343
