Autore: Barbara Messore, Centro Fibrosi Cistica Piemonte e Valle d’Aosta, AOU San Luigi Gonzaga Orbassano (TO)
La quasi totalità (98%) dei maschi affetti da fibrosi cistica (FC) presenta azoospermia ostruttiva secondaria ad atresia congenita dei vasi deferenti, malformazione che impedisce agli spermatozoi di poter raggiungere l’esterno nello sperma. Ciò porta a una situazione di infertilità che può essere superata con le tecniche di prelievo microchirugico degli spermatozoi dall’epididimo o dal testicolo per poi procedere alla fecondazione in vitro degli ovociti prelevati dalla partner nell’ambito di un percorso di procreazione medicalmente assistita (PMA).
Nell’ambito di una procreazione consapevole in una coppia in cui uno dei partner è affetto da FC, è indicata la consulenza genetica di coppia per stimare il rischio di trasmissione della malattia, e una aperta e franca discussione con i propri curanti in merito alle condizioni di salute del futuro genitore affetto. Per le informazioni relative alla PMA, alla trasmissione genetica della FC e alla prevalenza dei portatori sani nella popolazione si rimanda alle numerose risposte sull’argomento disponibili sul sito.
Non ci sono evidenze che il trattamento con i modulatori di CFTR comporti un recupero della fertilità nel maschio affetto da FC con azoospermia ostruttiva, mentre esiste una segnalazione (questa) di un neonato affetto da FC (F508del omozigote), nato da madre con FC in trattamento con l’associazione elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ETI o Kaftrio) durante tutta la gravidanza nato con dotti deferenti normalmente sviluppati. Si tratta di report isolato che riporta un follow up clinico a 12 mesi di età: alla sospensione dell’esposizione ai modulatori, al termine della gravidanza, il bambino ha manifestato quadro clinico classico di FC.
Esigue sono anche le segnalazioni in merito all’esito delle gravidanze avviate con PMA da padri affetti da FC in trattamento con i modulatori di CFTR. In una casistica comprendente 35 padri non sono riportate malformazioni o aborti in percentuale superiore alla popolazione generale. In un’altra casistica, una esigua percentuale (7/42) di futuri padri aveva optato per la sospensione dei modulatori prima del prelievo degli spermatozoi per escludere ogni possibile esposizione del concepito ai farmaci, con tempo di sospensione variabile da 1-3 mesi, in assenza di chiare indicazioni in merito. Si può leggere un approfondimento scientifico qua.
Più consistente è la casistica relativa all’esposizione ai modulatori dal concepimento per tutta la durata della gravidanza e anche l’allattamento nel caso di madri affette da FC in trattamento in particolare con ivacaftor e Kaftrio. È riconosciuto come i modulatori aumentino la fertilità nelle donne FC e che le migliorate condizioni di salute delle pazienti trattate favoriscano la scelta dell’opzione gravidanza e l’avvio della stessa, un adeguato stato nutrizionale della madre e la riduzione di parti prematuri e di basso peso del neonato, senza apparenti rilevanti ripercussioni sulla salute dei bambini.
Attenzione deve essere posta al rischio di tossicità epatica e cataratta, patologie per le quali i neonati devono essere valutati alla nascita. Recenti segnalazioni sperimentali (qui) nel ratto pongono l’attenzione su possibili interferenze di tezacaftor sullo sviluppo delle cellule del sistema nervoso, segnalazioni che costituiscono motivo di preoccupazione e riflessione sui possibili rischi anche nell’uomo, ma la ricerca è in una fase troppo precoce per trarre conclusioni definitive su possibili ripercussioni negative anche tardive nel corso della vita.
Sono presenti alcuni report di casi di feti affetti da FC trattati in utero tramite la somministrazione off-label (cioè al di fuori della comune prescrivibilità) dei modulatori (Kaftrio) alla madre portatrice sana di mutazione di CFTR, che alla nascita non presentavano quadro clinico di FC e con test del sudore nei limiti di norma. Si può pertanto ipotizzare una possibile protezione dal manifestarsi della FC in feti affetti grazie alla esposizione ai modulatori di CFTR tramite i farmaci passati dalla madre al feto tramite placenta e l’eventuale allattamento, benefici che devono poi essere consolidati/mantenuti dall’inizio precoce di trattamento con modulatori del neonato/bambino.
In assenza di dati conclusivi e di casistiche adeguate per numero e tempo di follow up, l’indicazione resta quella che l’assunzione di modulatori in vista di intento procreativo e durante la gravidanza deve essere valutata nel singolo caso e la decisione condivisa tra la coppia e i curanti soppesando benefici-potenziali rischi. Sono in corso trial clinici per raccogliere dati in merito alla esposizione ai modulatori e procreazione, in particolare per le gravidanze.
Impatto dei modulatori sull’apparato riproduttivo
La quasi totalità (98%) dei maschi affetti da fibrosi cistica (FC) presenta azoospermia ostruttiva secondaria ad atresia congenita dei vasi deferenti, malformazione che impedisce agli spermatozoi di poter raggiungere l’esterno nello sperma. Ciò porta a una situazione di infertilità che può essere superata con le tecniche di prelievo microchirugico degli spermatozoi dall’epididimo o dal testicolo per poi procedere alla fecondazione in vitro degli ovociti prelevati dalla partner nell’ambito di un percorso di procreazione medicalmente assistita (PMA).
Nell’ambito di una procreazione consapevole in una coppia in cui uno dei partner è affetto da FC, è indicata la consulenza genetica di coppia per stimare il rischio di trasmissione della malattia, e una aperta e franca discussione con i propri curanti in merito alle condizioni di salute del futuro genitore affetto. Per le informazioni relative alla PMA, alla trasmissione genetica della FC e alla prevalenza dei portatori sani nella popolazione si rimanda alle numerose risposte sull’argomento disponibili sul sito.
Non ci sono evidenze che il trattamento con i modulatori di CFTR comporti un recupero della fertilità nel maschio affetto da FC con azoospermia ostruttiva, mentre esiste una segnalazione (questa) di un neonato affetto da FC (F508del omozigote), nato da madre con FC in trattamento con l’associazione elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ETI o Kaftrio) durante tutta la gravidanza nato con dotti deferenti normalmente sviluppati. Si tratta di report isolato che riporta un follow up clinico a 12 mesi di età: alla sospensione dell’esposizione ai modulatori, al termine della gravidanza, il bambino ha manifestato quadro clinico classico di FC.
Esigue sono anche le segnalazioni in merito all’esito delle gravidanze avviate con PMA da padri affetti da FC in trattamento con i modulatori di CFTR. In una casistica comprendente 35 padri non sono riportate malformazioni o aborti in percentuale superiore alla popolazione generale. In un’altra casistica, una esigua percentuale (7/42) di futuri padri aveva optato per la sospensione dei modulatori prima del prelievo degli spermatozoi per escludere ogni possibile esposizione del concepito ai farmaci, con tempo di sospensione variabile da 1-3 mesi, in assenza di chiare indicazioni in merito. Si può leggere un approfondimento scientifico qua.
Più consistente è la casistica relativa all’esposizione ai modulatori dal concepimento per tutta la durata della gravidanza e anche l’allattamento nel caso di madri affette da FC in trattamento in particolare con ivacaftor e Kaftrio. È riconosciuto come i modulatori aumentino la fertilità nelle donne FC e che le migliorate condizioni di salute delle pazienti trattate favoriscano la scelta dell’opzione gravidanza e l’avvio della stessa, un adeguato stato nutrizionale della madre e la riduzione di parti prematuri e di basso peso del neonato, senza apparenti rilevanti ripercussioni sulla salute dei bambini.
Attenzione deve essere posta al rischio di tossicità epatica e cataratta, patologie per le quali i neonati devono essere valutati alla nascita. Recenti segnalazioni sperimentali (qui) nel ratto pongono l’attenzione su possibili interferenze di tezacaftor sullo sviluppo delle cellule del sistema nervoso, segnalazioni che costituiscono motivo di preoccupazione e riflessione sui possibili rischi anche nell’uomo, ma la ricerca è in una fase troppo precoce per trarre conclusioni definitive su possibili ripercussioni negative anche tardive nel corso della vita.
Sono presenti alcuni report di casi di feti affetti da FC trattati in utero tramite la somministrazione off-label (cioè al di fuori della comune prescrivibilità) dei modulatori (Kaftrio) alla madre portatrice sana di mutazione di CFTR, che alla nascita non presentavano quadro clinico di FC e con test del sudore nei limiti di norma. Si può pertanto ipotizzare una possibile protezione dal manifestarsi della FC in feti affetti grazie alla esposizione ai modulatori di CFTR tramite i farmaci passati dalla madre al feto tramite placenta e l’eventuale allattamento, benefici che devono poi essere consolidati/mantenuti dall’inizio precoce di trattamento con modulatori del neonato/bambino.
In assenza di dati conclusivi e di casistiche adeguate per numero e tempo di follow up, l’indicazione resta quella che l’assunzione di modulatori in vista di intento procreativo e durante la gravidanza deve essere valutata nel singolo caso e la decisione condivisa tra la coppia e i curanti soppesando benefici-potenziali rischi. Sono in corso trial clinici per raccogliere dati in merito alla esposizione ai modulatori e procreazione, in particolare per le gravidanze.