L’accesso alle più recenti terapie basate sui modulatori di CFTR, farmaci che agiscono migliorando il funzionamento della proteina alterata, è stato un passo avanti di enorme rilevanza per il trattamento della fibrosi cistica. La letteratura scientifica sul tema è già piuttosto ricca ed evidenzia i benefici sulla salute offerti da questi farmaci, a partire dal miglioramento della funzionalità respiratoria. Tuttavia, è stata ancora solo scarsamente indagata la relazione tra la funzione della proteina CFTR, misurata attraverso biomarcatori clinici come il cloro nel sudore, e gli esiti clinici nei pazienti trattati con i modulatori di CFTR. In altre parole, c’è ancora un certo divario di conoscenze tra i risultati molecolari e quelli clinici: i farmaci modulatori migliorano la funzionalità del canale CFTR, ma come tali miglioramenti si traducano in benefici clinici tangibili non è del tutto chiaro.
Indagare meglio questo legame è fondamentale per valutare meglio i trattamenti disponibili e, in futuro, svilupparne di nuovi. Lo comincia a fare un articolo pubblicato all’inizio dell’anno sul Journal of Cystic Fibrosis e firmato da un gruppo di ricerca che unisce autori e autrici statunitensi ed europei. In particolare, il nuovo studio analizza la relazione tra i livelli di cloro nel sudore, la funzionalità del canale CFTR e gli esiti clinici nei pazienti con fibrosi cistica trattati con modulatori CFTR.
Dal livello molecolare alla salute delle persone con fibrosi cistica
Il gruppo di ricerca ha misurato la concentrazione di cloro del sudore di persone sane, portatrici e con fibrosi cistica per poi confrontare i valori osservati con la capacità della proteina CFTR di trasportare cloro. Quest’ultimo aspetto è stato analizzando in vitro, cioè valutando la funzionalità della proteina in cellule coltivate: più precisamente, si tratta di cellule del tessuto bronchiale umano derivate da persone sane, portatrici e con fibrosi cistica.
In secondo luogo, ricercatori e ricercatrici hanno analizzato la relazione tra i livelli di cloro nel sudore e i miglioramenti clinici nei pazienti trattati con modulatori di CFTR. Per farlo, hanno combinato i dati di partecipanti provenienti da diversi studi clinici, compresi studi di fase 3, nei quali quindi alcuni partecipanti non ricevevano i modulatori di CFTR. Allo scopo di valutare gli esiti clinici dei farmaci modulatori, hanno suddiviso i partecipanti in quattro gruppi sulla base dei livelli di cloro rilevati nel sudore:
Per ciascuno di questi gruppi di persone è stata valutata una serie di parametri associati all’effetto del farmaco: funzionalità polmonare (compreso il suo cambiamento nel tempo), indice di massa corporea, eventuali esacerbazioni polmonari e, non ultimo, i sintomi riportati dal paziente.
Il legame tra valori di laboratorio e benefici per i pazienti
L’analisi dei dati raccolti ha permesso di stabilire da una parte la relazione tra la funzionalità della proteina CFTR (così come osservata nelle culture cellulari) e i valori di cloro presenti nel sudore osservati in vivo (cioè nei pazienti), e dall’altra la correlazione tra i livelli di cloro nei pazienti e i risultati clinici del trattamento con i modulatori CFTR.
I risultati ottenuti hanno confermato entrambe le relazioni. Le concentrazioni di cloro osservate in vivo, cioè, corrispondono a una maggiore o minore funzionalità della proteina osservata in vitro, così come i diversi livelli di cloro rilevati nel sudore sono correlati a migliori o peggiori effetti del trattamento con i modulatori di CFTR. In altre parole, se il farmaco riesce a ridurre il cloro nel sudore al di sotto della soglia diagnostica (<60 mmol/L) o a livelli normali (<30 mmol/L), il beneficio clinico è significativo: migliora la funzionalità polmonare, senza declino nel tempo, così come migliora l’indice di massa corporea, a indicare un miglior stato nutrizionale. Inoltre, i sintomi polmonari riportati dai pazienti diminuiscono, insieme alle esacerbazioni polmonari.
Una ricerca che deve continuare
Il nuovo studio conferma ed espande quanto sappiamo sulla valutazione del cloro nel sudore come biomarcatore per monitorare la funzione della proteina CFTR e sulla relazione tra i valori del cloro e i benefici clinici delle persone con fibrosi cistica trattate con i modulatori. Allo stesso tempo, apre ad alcune importanti considerazioni sulle prospettive terapeutiche: i risultati, scrive il gruppo di ricerca, supportano la necessità di ripristinare la funzionalità della proteina CFTR riportandola alla normalità il prima possibile per invertire la fisiologia alterata della fibrosi cistica.
Tutto questo sottolinea l’importanza di non fermarsi a quanto già ottenuto con gli attuali modulatori di CFTR ma puntare a un completo ripristino della funzionalità della proteina canale. Per esempio, nonostante i modulatori riducano significativamente il cloro nel sudore e migliorino la funzione polmonare e gli altri parametri indagati, molti pazienti non raggiungono i livelli di normalità (<30 mmol/L), associati ai migliori esiti clinici. Inoltre, non tutti i genotipi di CFTR rispondono egualmente bene ai modulatori. Ancora, vale la pena ricordare che, come abbiamo scritto qualche tempo fa, vi sono tutt’oggi alcuni limiti e domande aperte sull’uso dei modulatori, tra cui per esempio il loro impatto in età pediatrica e il permanente rischio d’infezioni polmonari.
I modulatori di CFTR sono, insomma, una tappa di enorme importanza per il trattamento della fibrosi cistica – ma non quella definitiva. La ricerca in questo campo deve continuare, anche studiando strategie come la terapia genica e l’editing genetico: l’obiettivo dovrebbe essere quello di ripristinare completamente la funzione di CFTR, sia per massimizzare i benefici clinici sia per prevenire il progredire della malattia.
