Le differenze nel periodo di approvazione dei farmaci modulatori da parte di FDA ed EMA
16 Ottobre 2024
Autore: Maria Cristina Lucanto, Centro regionale HUB Fibrosi Cistica Messina
È da tempo risaputo che un precoce intervento nel trattamento della fibrosi cistica, obiettivo indicato dagli standard di cura, migliora la durata e la qualità della vita. È ipotizzabile che anche il precoce avvio del trattamento con i farmaci modulatori di CFTR, migliorando la funzionalità respiratoria e prevenendo le esacerbazioni polmonari, potrebbe contribuire a migliorare la sopravvivenza. Per questo motivo la tempestiva disponibilità di questi nuovi farmaci è rilevante.
Un obiettivo prioritario per gli enti regolatori del farmaco negli Stati Uniti (FDA) e in Europa (EMA) è perciò diventato la riduzione dei tempi tecnici del processo di sottomissione e revisione della relativa documentazione, fino a giungere all’approvazione e immissione in commercio.
Esistono però delle differenze sostanziali legate alle diverse procedure applicate, anche relative alla tipologia di richiesta (prima approvazione o estensione di indicazione, genotipo ed età). Recentemente è stato pubblicato un articolo (questo) in cui gli autori si sono focalizzati proprio su questo argomento, andando a misurare le differenze temporali di approvazione da parte di FDA ed EMA fino al 31 Dicembre 2023, attraverso l’analisi di documenti pubblici. È stata anche calcolata la durata del processo regolativo dalla data di sottomissione del dossier fino alla formale approvazione da parte di FDA e di EMA.
Come funziona la procedura di approvazione negli Stati Uniti e in Europa
Negli Stati Uniti, tutti i modulatori del canale del cloro sono stati ammessi con una procedura rapida di valutazione definita priority review, che ha ridotto il periodo standard da 10 a 6 mesi armonizzando il processo approvativo attraverso l’interazione tra FDA e le compagnie farmaceutiche. In Europa, solo ivacaftor ha beneficiato della procedura rapida che riduce il periodo standard portandolo da 210 a 150 giorni. I dossier relativi alle combinazioni lumacaftor/ivacaftor e elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, inizialmente sottomessi con procedura rapida, hanno subito una battuta di arresto durante la revisione scientifica. Ciò ha riportato i tempi di revisione ai 210 giorni standard.
In generale, i modulatori del canale del cloro sono stati approvati in Europa con 267 giorni (±143) di ritardo rispetto agli USA. Questo periodo si riduce a 220 giorni (± 76) per la prima approvazione ma aumenta a 280 giorni (±57) per l’estensione dell’indicazione, con un picco di durata di 344 giorni (±154) in caso di dossier relativi alla mutazione F508del.
Il ritardo finale dei tempi di approvazione in Europa – non solo per i farmaci modulatori del canale del cloro – spiega il motivo per cui le case farmaceutiche scelgono gli Stati Uniti per la sottomissione di nuovi farmaci, essendo questo il mercato più attrattivo e remunerativo al mondo proprio per i tempi più stretti di approvazione.
Quali sono i dati scientifici necessari per l’approvazione
Nella sottomissione della domanda per i più recenti modulatori, ciò che è apparso risolutivo è stata la disponibilità di FDA di accettare dati provenienti da modelli in vitro per l’estensione dell’eleggibilità, al contrario di EMA. A tal proposito ad aprile 2023 la Commissione Europea ha adottato una proposta per una nuova legislazione farmaceutica che, come per FDA, porterebbe a migliorare l’intero processo regolatorio attraverso il miglioramento di ogni singola tappa autorizzativa. Questo inciderebbe solo per il 13% su tutto il processo regolatorio, insufficiente ad allineare i tempi di approvazione fra USA ed Europa ma evidentemente utile a ottimizzare l’intero procedimento, migliorando la fiducia nei confronti di EMA. È discutibile, però, se la fiducia verso un ente regolatorio debba aumentare per la riduzione dei tempi di approvazione, visto che in USA la capacità delle industrie di influenzare la durata del processo autorizzativo della FDA è stata denunciata come un esempio di conflitto di interessi da Marcia Angell, che per due decadi è stata editrice della più importante rivista medica quale il New England Journal of Medicine. Si può leggere il suo editoriale qui.
La relazione tra costo di un farmaco e ricerca innovativa?
C’è da riflettere anche su quanto viene detto sul fatto che i farmaci devono essere costosi perché l’industria possa investire nella ricerca innovativa. In effetti, la maggior parte della ricerca di base che va alla scoperta di nuove molecole è finanziata, almeno in USA, pubblicamente, tramite l’NIH e organizzazioni di ricerca non-profit. Le aziende farmaceutiche entrano in gioco alla fine, acquistando i diritti d’autore sui dati generati tramite l’uso di fondi pubblici, quindi brevettando il prodotto finale e rivendendo i farmaci a prezzi esorbitanti. I budget enormi delle industrie sono per la gran parte dedicati al marketing dei prodotti e a inaccettabili fini “educazionali” con conseguenti conflitti di interessi.
La rimborsabilità dei farmaci in Europa
Una volta concessa l’autorizzazione all’immissione in commercio dalla Commissione Europea, il farmaco può essere in teoria commercializzato, ma l’accesso ai pazienti è limitato dallo stato di rimborsabilità in ciascun Stato membro. Questo è un elemento distintivo nel sistema europeo in quanto la valutazione economica è effettuata da un ente diverso e, seppure l’approvazione di EMA venga adottata da tutti gli stati membri, la procedura di prezzo e rimborso rimane una competenza nazionale e regionale e i tempi variano profondamente da Paese a Paese (qui un approfondimento).
Alcune analisi hanno stimato che il tempo medio di approvazione in Europa tra la decisione della Commissione Europea e la messa a disposizione dei farmaci ai pazienti è pari a 511 giorni con una forte variabilità, minimo 133 giorni in Germania; massimo 899 giorni in Romania. Una soluzione potrebbe essere quella sperimentata nel Regno Unito dove la collaborazione tra NHS (sistema sanitario nazionale inglese), Registro inglese di fibrosi cistica e NICE (National Institute for Health and Care Excellence) ha permesso, attraverso l’applicazione di principi di medicina valutativa, di chiudere a giugno ’24 un accordo economicamente favorevole con l’industria anche per le eventuali estensioni di trattamento future. È la prima volta che questo metodo viene usato per un farmaco non oncologico riconoscendo la gravità della fibrosi cistica; qualsiasi farmaco futuro dovrebbe seguire lo stesso processo valutativo.
Il nuovo regolamento europeo intende ottimizzare i percorsi comuni a livello centrale per fornire un indirizzo sui prezzi e rimborsi a livello dei singoli Stati membri. Questo potrebbe essere decisivo in Italia considerando quanto comunicato da AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), ente regolatorio per l’Italia, sulla spesa farmaceutica relativa “all’uso di farmaci innovativi e salvavita sottoposti a controllo prescrittivo”, cresciuta nel primo bimestre del 17,5% rispetto al 2023 con atteso ulteriore incremento nel 2024. AIFA dovrebbe coniugare sostenibilità e tempi di accesso adeguati innovando il processo di prezzo e rimborso, obiettivo auspicabile anche per le regioni in modo da poter garantire un accesso rapido e uniforme su tutto il territorio nazionale.
L’approvazione dei modulatori nei Paesi economicamente svantaggiati
Benché l’analisi dell’articolo citato all’inizio si concentri sulle norme regolatorie tra Stati Uniti ed Europa, i modulatori del canale del cloro sono anche autorizzati in altri Stati come l’Australia e il Canada. Ciò che desta preoccupazione è quanto accade anche in Paesi economicamente svantaggiati per cui sarebbe necessario adottare una strategia globale per rendere accessibili i modulatori in tutto il mondo e ridurre la diseguaglianza sanitaria, come da tempo auspicato. La revisione legislativa farmaceutica avvenuta in Europa potrebbe ridurre il gap autorizzativo tra Stati Uniti ed Europa, ma enormi differenze restano nel processo di negoziazione economica che rappresenta un elemento cardine per l’accesso al farmaco.
Le differenze nel periodo di approvazione dei farmaci modulatori da parte di FDA ed EMA
È da tempo risaputo che un precoce intervento nel trattamento della fibrosi cistica, obiettivo indicato dagli standard di cura, migliora la durata e la qualità della vita. È ipotizzabile che anche il precoce avvio del trattamento con i farmaci modulatori di CFTR, migliorando la funzionalità respiratoria e prevenendo le esacerbazioni polmonari, potrebbe contribuire a migliorare la sopravvivenza. Per questo motivo la tempestiva disponibilità di questi nuovi farmaci è rilevante.
Un obiettivo prioritario per gli enti regolatori del farmaco negli Stati Uniti (FDA) e in Europa (EMA) è perciò diventato la riduzione dei tempi tecnici del processo di sottomissione e revisione della relativa documentazione, fino a giungere all’approvazione e immissione in commercio.
Esistono però delle differenze sostanziali legate alle diverse procedure applicate, anche relative alla tipologia di richiesta (prima approvazione o estensione di indicazione, genotipo ed età). Recentemente è stato pubblicato un articolo (questo) in cui gli autori si sono focalizzati proprio su questo argomento, andando a misurare le differenze temporali di approvazione da parte di FDA ed EMA fino al 31 Dicembre 2023, attraverso l’analisi di documenti pubblici. È stata anche calcolata la durata del processo regolativo dalla data di sottomissione del dossier fino alla formale approvazione da parte di FDA e di EMA.
Come funziona la procedura di approvazione negli Stati Uniti e in Europa
Negli Stati Uniti, tutti i modulatori del canale del cloro sono stati ammessi con una procedura rapida di valutazione definita priority review, che ha ridotto il periodo standard da 10 a 6 mesi armonizzando il processo approvativo attraverso l’interazione tra FDA e le compagnie farmaceutiche. In Europa, solo ivacaftor ha beneficiato della procedura rapida che riduce il periodo standard portandolo da 210 a 150 giorni. I dossier relativi alle combinazioni lumacaftor/ivacaftor e elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, inizialmente sottomessi con procedura rapida, hanno subito una battuta di arresto durante la revisione scientifica. Ciò ha riportato i tempi di revisione ai 210 giorni standard.
In generale, i modulatori del canale del cloro sono stati approvati in Europa con 267 giorni (±143) di ritardo rispetto agli USA. Questo periodo si riduce a 220 giorni (± 76) per la prima approvazione ma aumenta a 280 giorni (±57) per l’estensione dell’indicazione, con un picco di durata di 344 giorni (±154) in caso di dossier relativi alla mutazione F508del.
Il ritardo finale dei tempi di approvazione in Europa – non solo per i farmaci modulatori del canale del cloro – spiega il motivo per cui le case farmaceutiche scelgono gli Stati Uniti per la sottomissione di nuovi farmaci, essendo questo il mercato più attrattivo e remunerativo al mondo proprio per i tempi più stretti di approvazione.
Quali sono i dati scientifici necessari per l’approvazione
Nella sottomissione della domanda per i più recenti modulatori, ciò che è apparso risolutivo è stata la disponibilità di FDA di accettare dati provenienti da modelli in vitro per l’estensione dell’eleggibilità, al contrario di EMA. A tal proposito ad aprile 2023 la Commissione Europea ha adottato una proposta per una nuova legislazione farmaceutica che, come per FDA, porterebbe a migliorare l’intero processo regolatorio attraverso il miglioramento di ogni singola tappa autorizzativa. Questo inciderebbe solo per il 13% su tutto il processo regolatorio, insufficiente ad allineare i tempi di approvazione fra USA ed Europa ma evidentemente utile a ottimizzare l’intero procedimento, migliorando la fiducia nei confronti di EMA. È discutibile, però, se la fiducia verso un ente regolatorio debba aumentare per la riduzione dei tempi di approvazione, visto che in USA la capacità delle industrie di influenzare la durata del processo autorizzativo della FDA è stata denunciata come un esempio di conflitto di interessi da Marcia Angell, che per due decadi è stata editrice della più importante rivista medica quale il New England Journal of Medicine. Si può leggere il suo editoriale qui.
La relazione tra costo di un farmaco e ricerca innovativa?
C’è da riflettere anche su quanto viene detto sul fatto che i farmaci devono essere costosi perché l’industria possa investire nella ricerca innovativa. In effetti, la maggior parte della ricerca di base che va alla scoperta di nuove molecole è finanziata, almeno in USA, pubblicamente, tramite l’NIH e organizzazioni di ricerca non-profit. Le aziende farmaceutiche entrano in gioco alla fine, acquistando i diritti d’autore sui dati generati tramite l’uso di fondi pubblici, quindi brevettando il prodotto finale e rivendendo i farmaci a prezzi esorbitanti. I budget enormi delle industrie sono per la gran parte dedicati al marketing dei prodotti e a inaccettabili fini “educazionali” con conseguenti conflitti di interessi.
La rimborsabilità dei farmaci in Europa
Una volta concessa l’autorizzazione all’immissione in commercio dalla Commissione Europea, il farmaco può essere in teoria commercializzato, ma l’accesso ai pazienti è limitato dallo stato di rimborsabilità in ciascun Stato membro. Questo è un elemento distintivo nel sistema europeo in quanto la valutazione economica è effettuata da un ente diverso e, seppure l’approvazione di EMA venga adottata da tutti gli stati membri, la procedura di prezzo e rimborso rimane una competenza nazionale e regionale e i tempi variano profondamente da Paese a Paese (qui un approfondimento).
Alcune analisi hanno stimato che il tempo medio di approvazione in Europa tra la decisione della Commissione Europea e la messa a disposizione dei farmaci ai pazienti è pari a 511 giorni con una forte variabilità, minimo 133 giorni in Germania; massimo 899 giorni in Romania. Una soluzione potrebbe essere quella sperimentata nel Regno Unito dove la collaborazione tra NHS (sistema sanitario nazionale inglese), Registro inglese di fibrosi cistica e NICE (National Institute for Health and Care Excellence) ha permesso, attraverso l’applicazione di principi di medicina valutativa, di chiudere a giugno ’24 un accordo economicamente favorevole con l’industria anche per le eventuali estensioni di trattamento future. È la prima volta che questo metodo viene usato per un farmaco non oncologico riconoscendo la gravità della fibrosi cistica; qualsiasi farmaco futuro dovrebbe seguire lo stesso processo valutativo.
Il nuovo regolamento europeo intende ottimizzare i percorsi comuni a livello centrale per fornire un indirizzo sui prezzi e rimborsi a livello dei singoli Stati membri. Questo potrebbe essere decisivo in Italia considerando quanto comunicato da AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco), ente regolatorio per l’Italia, sulla spesa farmaceutica relativa “all’uso di farmaci innovativi e salvavita sottoposti a controllo prescrittivo”, cresciuta nel primo bimestre del 17,5% rispetto al 2023 con atteso ulteriore incremento nel 2024. AIFA dovrebbe coniugare sostenibilità e tempi di accesso adeguati innovando il processo di prezzo e rimborso, obiettivo auspicabile anche per le regioni in modo da poter garantire un accesso rapido e uniforme su tutto il territorio nazionale.
L’approvazione dei modulatori nei Paesi economicamente svantaggiati
Benché l’analisi dell’articolo citato all’inizio si concentri sulle norme regolatorie tra Stati Uniti ed Europa, i modulatori del canale del cloro sono anche autorizzati in altri Stati come l’Australia e il Canada. Ciò che desta preoccupazione è quanto accade anche in Paesi economicamente svantaggiati per cui sarebbe necessario adottare una strategia globale per rendere accessibili i modulatori in tutto il mondo e ridurre la diseguaglianza sanitaria, come da tempo auspicato. La revisione legislativa farmaceutica avvenuta in Europa potrebbe ridurre il gap autorizzativo tra Stati Uniti ed Europa, ma enormi differenze restano nel processo di negoziazione economica che rappresenta un elemento cardine per l’accesso al farmaco.