Una nuova era per la fibrosi cistica: oltre la mutazione F508del
30 Settembre 2024
Autore: Donatello Salvatore, Centro Fibrosi Cistica, Ospedale S. Carlo, Potenza
Negli ultimi anni, il trattamento della fibrosi cistica (FC) ha compiuto passi da gigante grazie al farmaco elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, noto anche come Kaftrio. Questo farmaco ha migliorato in modo significativo la qualità di vita e i parametri clinici di molte persone con FC, portando benefici importanti come una migliore funzione respiratoria, un miglioramento dello stato nutrizionale e una drastica riduzione delle esacerbazioni polmonari e delle ospedalizzazioni. Fino a oggi, però, Kaftrio è stato disponibile solo per pazienti con almeno una copia della mutazione F508del, la più comune tra quelle associate alla fibrosi cistica.
Ciò ha portato pazienti e familiari a chiedersi: cosa succede a chi non ha questa mutazione? È possibile che Kaftrio funzioni anche per loro?
Studi innovativi: nuove prospettive per chi non ha la mutazione F508del
La risposta a questa domanda si sta facendo strada grazie a importanti studi scientifici. Negli Stati Uniti, la Cystic Fibrosis Foundation e la ditta produttrice Vertex hanno sviluppato un modello in vitro, ossia un sistema di laboratorio che ha permesso di testare Kaftrio su cellule con diverse mutazioni genetiche. Questo approccio ha portato all’identificazione di 177 mutazioni che sembrano rispondere positivamente al farmaco.
Sulla base di questi risultati, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato l’uso di Kaftrio anche per i malati con almeno una di queste mutazioni, sebbene non abbiano la F508del. Dal 2020 al 2022, ben 815 pazienti negli Stati Uniti, senza F508del ma con una di queste 177 mutazioni, hanno iniziato il trattamento con Kaftrio. I risultati sono stati molto incoraggianti: i pazienti che non avevano mai usato altri modulatori CFTR hanno registrato un miglioramento medio del 7,3% nella funzione respiratoria (FEV1) e una riduzione del 50-60% delle esacerbazioni polmonari. Anche coloro che già assumevano altri modulatori, come ivacaftor (Kalydeco) o tezacaftor/ivacaftor (Symkevi), hanno mostrato ulteriori miglioramenti. Questi risultati confermano che il lavoro di laboratorio può avere un impatto clinico reale per i pazienti, dando loro nuove speranze.
L’approccio compassionevole francese: una strada visionaria
Accanto agli studi statunitensi, la comunità medica francese ha avviato un progetto molto innovativo chiamato “Programma compassionevole per l’uso di Kaftrio nei pazienti senza la mutazione F508del” (si può leggere qui). Dal 2022, questo programma ha permesso a 84 pazienti con malattia polmonare avanzata di accedere al farmaco, indipendentemente dal loro genotipo. Sorprendentemente, il 54% di questi pazienti ha mostrato miglioramenti clinici, come l’aumento della funzione respiratoria e la riduzione del cloro nel sudore, un indicatore di efficacia. Alcuni pazienti, addirittura, sono stati rimossi dalla lista d’attesa per il trapianto di polmoni grazie ai benefici ottenuti con Kaftrio.
Un aspetto innovativo di questo studio è stata la valutazione indipendente da parte di una commissione centrale, che ha garantito un giudizio obiettivo sull’efficacia del farmaco. Inoltre, il programma francese ha rivelato che una specifica mutazione, N1303K, non ritenuta responsiva in vitro, ha invece mostrato una chiara risposta clinica, aprendo la strada a nuove riflessioni.
Espansione dello studio: verso un accesso più ampio
Nel marzo 2024, la Francia ha ampliato questo programma includendo persone con FC senza la mutazione F508del di età superiore ai 6 anni, indipendentemente dalla gravità della loro condizione. Sono stati coinvolti 479 pazienti, e i risultati preliminari mostrano che circa il 60% di questi ha risposto positivamente al trattamento con Kaftrio. Questo studio ha evidenziato come molte altre mutazioni, oltre a quelle già note, potrebbero beneficiare del farmaco.
Un nuovo capitolo: la sperimentazione clinica di fase tre per mutazioni rare
Oltre agli studi in vitro e ai programmi compassionevoli, Vertex Pharmaceuticals ha avviato una sperimentazione di fase tre (efficacia e sicurezza), in doppio cieco contro placebo, su pazienti con mutazioni rare che non includono la F508del. Questo studio, identificato con il codice NCT05274269, ha recentemente concluso il suo percorso con risultati promettenti (consultabili a questo link), confermando l’efficacia di Kaftrio anche in questa popolazione di malati. Attualmente, i dati di questa sperimentazione sono al vaglio dell’autorità regolatoria europea EMA e potrebbero aprire nuove opportunità di trattamento per molti pazienti in Europa.
Conclusioni e prospettive future
I risultati degli studi americani e francesi ci dicono che Kaftrio potrebbe essere utile per un numero molto più ampio di persone con FC rispetto a quanto previsto finora. Alla luce di queste evidenze, sarebbe auspicabile che le autorità regolatorie, come l’EMA in Europa, prendano in considerazione questi dati reali e quelli provenienti dagli studi in vitro per espandere l’accesso al trattamento.
Le persone con fibrosi cistica, e le loro famiglie, meritano risposte rapide e concrete. È fondamentale che la comunità scientifica, insieme alle associazioni dei pazienti, continui a raccogliere e presentare questi dati per garantire che tutti coloro che possono beneficiare di Kaftrio possano accedervi.
Il futuro sembra promettente, e con l’impegno di tutte le parti coinvolte (SIFC, FFC Ricerca, LIFC), potremmo essere vicini a una svolta importante nel trattamento della fibrosi cistica.
Una nuova era per la fibrosi cistica: oltre la mutazione F508del
Negli ultimi anni, il trattamento della fibrosi cistica (FC) ha compiuto passi da gigante grazie al farmaco elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor, noto anche come Kaftrio. Questo farmaco ha migliorato in modo significativo la qualità di vita e i parametri clinici di molte persone con FC, portando benefici importanti come una migliore funzione respiratoria, un miglioramento dello stato nutrizionale e una drastica riduzione delle esacerbazioni polmonari e delle ospedalizzazioni. Fino a oggi, però, Kaftrio è stato disponibile solo per pazienti con almeno una copia della mutazione F508del, la più comune tra quelle associate alla fibrosi cistica.
Ciò ha portato pazienti e familiari a chiedersi: cosa succede a chi non ha questa mutazione? È possibile che Kaftrio funzioni anche per loro?
Studi innovativi: nuove prospettive per chi non ha la mutazione F508del
La risposta a questa domanda si sta facendo strada grazie a importanti studi scientifici. Negli Stati Uniti, la Cystic Fibrosis Foundation e la ditta produttrice Vertex hanno sviluppato un modello in vitro, ossia un sistema di laboratorio che ha permesso di testare Kaftrio su cellule con diverse mutazioni genetiche. Questo approccio ha portato all’identificazione di 177 mutazioni che sembrano rispondere positivamente al farmaco.
Sulla base di questi risultati, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato l’uso di Kaftrio anche per i malati con almeno una di queste mutazioni, sebbene non abbiano la F508del. Dal 2020 al 2022, ben 815 pazienti negli Stati Uniti, senza F508del ma con una di queste 177 mutazioni, hanno iniziato il trattamento con Kaftrio. I risultati sono stati molto incoraggianti: i pazienti che non avevano mai usato altri modulatori CFTR hanno registrato un miglioramento medio del 7,3% nella funzione respiratoria (FEV1) e una riduzione del 50-60% delle esacerbazioni polmonari. Anche coloro che già assumevano altri modulatori, come ivacaftor (Kalydeco) o tezacaftor/ivacaftor (Symkevi), hanno mostrato ulteriori miglioramenti.
Questi risultati confermano che il lavoro di laboratorio può avere un impatto clinico reale per i pazienti, dando loro nuove speranze.
L’approccio compassionevole francese: una strada visionaria
Accanto agli studi statunitensi, la comunità medica francese ha avviato un progetto molto innovativo chiamato “Programma compassionevole per l’uso di Kaftrio nei pazienti senza la mutazione F508del” (si può leggere qui). Dal 2022, questo programma ha permesso a 84 pazienti con malattia polmonare avanzata di accedere al farmaco, indipendentemente dal loro genotipo. Sorprendentemente, il 54% di questi pazienti ha mostrato miglioramenti clinici, come l’aumento della funzione respiratoria e la riduzione del cloro nel sudore, un indicatore di efficacia. Alcuni pazienti, addirittura, sono stati rimossi dalla lista d’attesa per il trapianto di polmoni grazie ai benefici ottenuti con Kaftrio.
Un aspetto innovativo di questo studio è stata la valutazione indipendente da parte di una commissione centrale, che ha garantito un giudizio obiettivo sull’efficacia del farmaco. Inoltre, il programma francese ha rivelato che una specifica mutazione, N1303K, non ritenuta responsiva in vitro, ha invece mostrato una chiara risposta clinica, aprendo la strada a nuove riflessioni.
Espansione dello studio: verso un accesso più ampio
Nel marzo 2024, la Francia ha ampliato questo programma includendo persone con FC senza la mutazione F508del di età superiore ai 6 anni, indipendentemente dalla gravità della loro condizione. Sono stati coinvolti 479 pazienti, e i risultati preliminari mostrano che circa il 60% di questi ha risposto positivamente al trattamento con Kaftrio. Questo studio ha evidenziato come molte altre mutazioni, oltre a quelle già note, potrebbero beneficiare del farmaco.
Un nuovo capitolo: la sperimentazione clinica di fase tre per mutazioni rare
Oltre agli studi in vitro e ai programmi compassionevoli, Vertex Pharmaceuticals ha avviato una sperimentazione di fase tre (efficacia e sicurezza), in doppio cieco contro placebo, su pazienti con mutazioni rare che non includono la F508del. Questo studio, identificato con il codice NCT05274269, ha recentemente concluso il suo percorso con risultati promettenti (consultabili a questo link), confermando l’efficacia di Kaftrio anche in questa popolazione di malati. Attualmente, i dati di questa sperimentazione sono al vaglio dell’autorità regolatoria europea EMA e potrebbero aprire nuove opportunità di trattamento per molti pazienti in Europa.
Conclusioni e prospettive future
I risultati degli studi americani e francesi ci dicono che Kaftrio potrebbe essere utile per un numero molto più ampio di persone con FC rispetto a quanto previsto finora. Alla luce di queste evidenze, sarebbe auspicabile che le autorità regolatorie, come l’EMA in Europa, prendano in considerazione questi dati reali e quelli provenienti dagli studi in vitro per espandere l’accesso al trattamento.
Le persone con fibrosi cistica, e le loro famiglie, meritano risposte rapide e concrete. È fondamentale che la comunità scientifica, insieme alle associazioni dei pazienti, continui a raccogliere e presentare questi dati per garantire che tutti coloro che possono beneficiare di Kaftrio possano accedervi.
Il futuro sembra promettente, e con l’impegno di tutte le parti coinvolte (SIFC, FFC Ricerca, LIFC), potremmo essere vicini a una svolta importante nel trattamento della fibrosi cistica.