Kaftrio è una combinazione di tre molecole, due correttori (VX-445/VX-661 o elexacaftor/tezacaftor) e un potenziatore (VX-770 o ivacaftor), che hanno rivoluzionato il trattamento delle persone con fibrosi cistica (FC) con la mutazione F508del. La possibilità di estenderne l’uso ad altre mutazioni è ancora in fase di studio, ma il miglioramento della terapia con Kaftrio è in ogni caso necessario e realizzabile.
L’obiettivo di questo progetto è indagare il ruolo di particolari proteine chiamate chaperone nel recupero funzionale di F508del-CFTR indotto dai correttori. L’ipotesi dei ricercatori è che l’attivazione delle chaperone possa facilitare l’azione dei correttori. Le chaperone sono proteine che guidano il corretto ripiegamento tridimensionale di CFTR (e altre proteine) e dirigono le molecole mal ripiegate a causa della presenza di mutazioni verso la degradazione. In particolare, sarà investigata una specifica categoria di chaperone, le Heat Shock Protein (HSP), il cui ruolo nella funzione e produzione di CFTR rimane controverso.
I risultati preliminari indicano che l’attivazione delle chaperone da parte di quattro piccole molecole, testate dai proponenti, migliora il recupero funzionale di F508del-CFTR espresso nelle cellule bronchiali umane FC (CFBE) indotto dalla combinazione dei correttori elexacaftor e tezacaftor. Verranno perciò analizzati attivatori di HSP, in presenza o assenza di elexacaftor/tezacaftor, e valutato il recupero di F508del-CFTR in cellule bronchiali. Le analisi su cellule derivate da pazienti verranno condotte in collaborazione con il Servizio Colture Primarie di FFC Ricerca.
Il progetto permetterà di caratterizzare il meccanismo molecolare con cui le HSP esercitano il recupero funzionale di F508del-CFTR, identificando potenziali azioni sinergiche o additive con i correttori.
Trikafta, a groundbreaking combination therapy involving two correctors (VX-445/VX-661) and one potentiator (VX770), has revolutionized the treatment for people with cystic fibrosis (CF) carrying the F508del mutation. The possibility to extend its use to other CFTR mutations is still under investigation. However, the improvement of Trikafta therapy is both necessary and achievable.
This study aims to investigate the role of the Heat Shock Protein (HSP) machinery in the functional recovery of F508del-CFTR induced by correctors. The chaperone machinery exerts an opposite effect on protein biogenesis: facilitate the folding of other proteins and if not succeed they target to demolition the unfolded protein.
Researchers hypothesize that an active chaperone machinery can facilitate the action of correctors.
Preliminary findings indicate that four small molecule activators of the chaperone machinery enhance the rescue of F508del-CFTR in CF human bronchial epithelial cells (CFBE) induced by the combination of the correctors VX-445 and VX-661. CFBE expressing F508delCFTR will be treated with HSPs activators in presence or absence of VX445/VX661 and the functional rescue of the channel will be quantified.
Experiments on primary cells will be conducted in collaboration with FFC Ricerca CFaCore and Servizio Colture Primarie.
The project will characterize the molecular mechanism by which HSP exert functional rescue of F5088del-CFTR in CFBE cells, identifying potential synergistic or additive actions with the correctors.
