L’epitelio delle vie aeree svolge funzioni di difesa contro batteri, virus e funghi anche attraverso le proprietà del liquido che le ricopre. Queste proprietà vengono finemente regolate e controllate da canali ionici e trasportatori, tra cui anche CFTR.
Durante l’infezione e l’infiammazione, le caratteristiche di questo epitelio vengono modulate per aumentare la capacità di combattere i patogeni e reclutare cellule immunitarie. In particolare, si è visto che c’è un aumento della viscosità del liquido di superficie.
I ricercatori ipotizzano che lo stato iperviscoso indotto dall’infiammazione sia un meccanismo per immobilizzare temporaneamente i batteri e facilitare la loro uccisione. Mentre però in condizioni normali, con la risoluzione dell’infiammazione l’epitelio delle vie aeree torna liquido, in FC la perdita di funzione del canale CFTR determina la permanenza dello stato di iperviscosità che innesca un circolo vizioso di disidratazione e infiammazione, e danneggia i polmoni.
L’obiettivo del progetto è capire come i cambiamenti delle proprietà della superficie delle vie aeree influiscono sull’eliminazione dei batteri e sul reclutamento di cellule del sistema immunitario e quali sono le alterazioni che si verificano nella FC.
Verranno usate cellule epiteliali derivate da persone con FC e da soggetti di controllo (in collaborazione con il Servizio Colture Primarie di FFC Ricerca), in condizioni normali e dopo trattamento con stimoli che mimano l’infiammazione. Le cellule epiteliali verranno anche esposte a Pseudomonas aeruginosa per valutare l’eventuale attività battericida. In una fase successiva, verranno studiate particolari cellule del sistema immunitario (i neutrofili) per indagare la neutralizzazione ed eliminazione dei batteri.
I risultati saranno rilevanti per comprendere meglio come le vie aeree umane combattono le infezioni batteriche e come questi meccanismi siano difettosi nelle persone con FC, Inoltre, potrebbero permettere di scoprire nuovi bersagli terapeutici per lo sviluppo di terapie innovative, particolarmente importanti per coloro che non possono beneficiare dei modulatori di CFTR attualmente disponibili.
The airway epithelium deploys a plethora of defense mechanisms against bacteria, viruses and fungi, also through the airway surface liquid (ASL) properties, such as thickness, viscosity, and pH. These features need to be finely tuned and controlled by ion channels and transporters present on the surface epithelium, such as CFTR.
During infection and inflammation, airway epithelium properties are further modulated to boost its ability to fight pathogens and recruit immune cells. In particular, there is an increase in the airway surface viscosity.
Researchers speculated that the transient hyperviscous state could be instrumental to locally immobilize bacteria and promote their killing by recruited neutrophils. While in non-CF epithelia this state is reversed, CF epithelia cannot switch to the fluid state and the hyperviscous state starts a vicious cycle of dehydration, defective bacterial eradication, and inflammation.
The aim of this project is to understand how the changes observed on airway surface properties impact on bacterial killing and immune cells recruitment and what are the alterations that occur in CF.
Airway epithelial cells from CF and control patients, with and without treatment with stimuli inducing inflammation, will be used. Experiments will be conducted in collaboration with FFC Ricerca Servizio Colture Primarie). Under these conditions, airway epithelial cells will be exposed to various strains of Pseudomonas aeruginosa in order to evaluate their bactericidal activity. At a more advanced stage, experiments will also include neutrophils to investigate how their interaction with epithelial cells promotes bacterial killing.
The results will be relevant to better understanding how human airways fight bacterial infection and how these mechanisms are defective in people with CF. These results may reveal targets for innovative therapeutic interventions, particularly important for those people who cannot benefit from the current available CFTR modulators.
