Buongiorno, mia figlia di 8 anni assume da quasi un anno il Kaftrio. I valori epatici controllati più volte con prelievo del sangue non presentano alterazioni, addirittura sono migliori di quando non assumeva il farmaco. Il test del sudore, che dopo screening positivo era di 80, ora è sceso a 22 e mi chiedo ora cosa rimane della malattia, se il test del sudore è ciò che conferma la malattia, ora il suo corpo funziona come quello di una persona sana? Grazie mille per ciò che fate!
Per rispondere al quesito di chi ci scrive sono necessarie diverse considerazioni, poiché il tema di fondo, cioè la risposta clinica ai modulatori della proteina CFTR, è complesso e ancora con aspetti non ben definiti.
- C’è una variabilità intra-soggetto del cloro sudorale, che è stata stimata essere fino al 20% (come emerso da questo e questo studio). Più che a un singolo valore bisogna fare riferimento a più valori valutati nel corso del trattamento.
- Quando si esamina la risposta clinica individuale al trattamento di un modulatore occorre considerare una discreta variabilità nella risposta dei singoli individui, per esempio quella della spirometria o del cloro sudorale. Ciò è evidente nei risultati del trial di fase 3 che ha valutato l’efficacia di Kaftrio nelle persone eterozigote per la mutazione F508del ed una mutazione a funzione minima nel secondo allele. Se si considera, per esempio, il cloro sudorale, la sua variazione in rapporto alla terapia con Kaftrio va da una riduzione di 60 mmol/L fino ad aumento di 10 mmol/L. A queste variazioni di cloro corrispondono variazioni molto diverse della spirometria o dei sintomi respiratori o del peso, ecc.
- Se esaminiamo le risposte individuali alla terapia con Kaftrio possiamo individuare persone con un buon aumento della spirometria, ma senza riduzione delle esacerbazioni polmonari e una modesta riduzione del cloro sudorale. Viceversa, ci sono persone con scarsa variazione del cloro sudorale ma ottimo guadagno nella spirometria e miglioramento dei sintomi.
- La variabilità di risposta individuale ha come spiegazione il diverso ruolo della proteina CFTR nei diversi organi. Sappiamo per esempio che le ghiandole del sudore hanno un comportamento che dipende molto dal funzionamento della proteina CFTR, che funziona come canale del cloro e dei bicarbonati. Se il modulatore corregge la proteina CFTR nelle ghiandole del sudore, il cloro sudorale sarà normale o quasi. Diversa è la situazione dei polmoni. Nel caso dei polmoni non ha importanza solo il difetto della proteina CFTR delle cellule bronchiali, ma anche la presenza di geni modificatori che, insieme all’esposizione all’ambiente, possono contribuire a una maggiore severità della malattia nei polmoni. Così, ci può essere in un individuo una normalizzazione o quasi del cloro sudorale ma un impatto meno evidente e più modesto del modulatore sulla situazione polmonare.
Per rispondere più direttamente alla domanda del nostro interlocutore, una normalizzazione del cloro sudorale non significa che la malattia è scomparsa. La malattia infatti potrà essere caratterizzata da sintomi che dipendono dalla malattia dei polmoni, dall’interessamento del pancreas, dell’intestino, del fegato, ecc. Su questi organi il modulatore avrà un effetto diverso, perché la proteina CFTR ha una importanza diversa nei diversi organi.
Dott. Cesare Braggion, Direzione scientifica FFC Ricerca
