Le persone con fibrosi cistica (FC) hanno la tendenza a sviluppare infezioni croniche causate da Pseudomonas aeruginosa. L’infezione cronica catalizza l’insorgenza di infiammazioni, arrangiamenti tissutali incontrollati e fibrosi, con conseguenze gravissime. Gli attuali trattamenti antinfiammatori si limitano al controllo sintomatico dell’infiammazione delle vie aeree associata a FC, pertanto sono urgentemente necessarie nuove ed efficaci opzioni terapeutiche. L’obiettivo del progetto è l’identificazione di una nuova opzione terapeutica per mitigare il processo infiammatorio nella FC.
L’enzima istone deacetilasi 6 (HDAC6) è stato correlato a meccanismi patologici essenziali associati all’infiammazione e alla fibrosi. In particolare, l’inibizione della sua funzione attraverso piccole molecole con elevata potenza e selettività rappresenta una potenziale strategia per combattere il processo infiammatorio associato a FC. Nel progetto:
1) sono stati selezionati inibitori noti selettivi per HDAC6 (chiamati HDAC6i) attraverso la valutazione sperimentale di potenza, selettività e solubilità;
2) sono stati progettati, sintetizzati, ottimizzati, e testati in saggi biochimici nuovi inibitori di HDAC6 altamente selettivi;
3) si è dimostrata per la prima volta l’efficacia in vivo di inibitori di HDAC6 sul processo infiammatorio e di infezione in un modello animale di infezione cronica da Pseudomonas aeruginosa in collaborazione con il CFaCore (Cystic Fibrosis Animal Core Facility) di FFC Ricerca.
Il successo per la prima volta dell’esperimento in vivo di efficacia dell’inibizione selettiva dell’HDAC6 sia sul fenotipo infiammatorio che su quello infettivo associati a FC valida la solidità dell’ipotesi. Inoltre, è stata sviluppata una serie di nuovi inibitori dotati di un’elevata selettività verso HDAC6. I risultati offrono una prospettiva per sviluppare una nuova opzione terapeutica per l’infiammazione associata alla fibrosi cistica da usare potenzialmente in co-somministratione con i modulatori del canale attualmente disponibili.
Patients with cystic fibrosis (CF) very often develop chronic infections caused by Pseudomonas aeruginosa being very difficult to treat. The chronic infection catalyzes insurgence of inflammation, uncontrolled tissue rearrangement and fibrosis, with deadly consequences. The current anti-inflammatory treatments are restricted only to symptomatic control of CF-associated airway inflammation, therefore novel and effective therapeutic options are urgently needed.
The identification of novel therapeutic options to mitigate the inflammation process in CF is the objective of the project. Histone deacetylase 6 (HDAC6) enzyme has been related to the patho-mechanisms associated to inflammation and fibrosis. HDAC6 is therefore an attractive new target to be explored for this aim. Inhibiting its function with small molecules displaying high potency and selectivity could represent an innovative strategy to tackle inflammation and prevent fibrotic damage.
The main activity of the project were:
1) Comparison of known selective HDAC6 inhibitors (HDAC6i) through experimental evaluation of potency, selectivity and pharmacokinetic parameters
2) Design, synthesis, optimization and biological assessment of novel selective HDAC6i;
3) Demonstration of the in vivo efficacy on inflammation and infection in an animal model of chronic Pseudomonas aeruginosa infection in collaboration with the CFaCore (Cystic Fibrosis Animal Core Facility) of FFC Ricerca.
We provided the first in vivo POC of the efficacy of HDAC6 selective inhibition on both the inflammatory and infection associated to CF phenotype using a known inhibitor. In parallel, we have developed a series of novel inhibitors endowed with high HDAC6 selectivity, assessed on both isolated protein and cell-based assays, and favorable pharmacokinetic profile. Our results pave the way to establish a novel therapeutic option for inflammation in CF to be potentially used in combination with correctors of the genetic defect.
Abstract presentati a congressi scientifici
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