Buongiorno volevo cortesemente sapere se ci sono novità su nuovi trattamenti per correggere difetto di base per la mutazione 1717-1G->A. Ringrazio.
La mutazione 1717-1G->A è, per frequenza, l’ottava mutazione fra quelle più diffuse nella popolazione italiana FC. È una mutazione con meccanismo splicing attribuita alla classe I, quindi fra quelle che producono un difetto rilevante nella sintesi della proteina CFTR. Le mutazioni CFTR con meccanismo splicing non sono per niente rare: rappresentano circa il 12-13% delle oltre 2000 mutazioni del gene CFTR. Lo splicing (“montaggio”) è il meccanismo molecolare che trasforma il messaggio portato dal gene CFTR e fa sì che la rispettiva proteina venga prodotta correttamente. Grazie allo splicing, i tratti non codificanti del gene CFTR (chiamati introni) vengono rimossi, mentre quelli codificanti (gli esoni) rimangono: questa modifica è indispensabile all’ottenimento di una proteina matura e funzionante. Se una mutazione cambia la sequenza del gene in alcune precise posizioni, il meccanismo di splicing può subire alterazioni: ciò porta al montaggio di un messaggio anomalo che dà avvio alla produzione di una proteina alterata. Nel caso di 1717-1G->A il difetto di splicing produce l’eliminazione anomala dell’esone 11 (il gene CFTR è costituito da 27 esoni).
Veniamo alle prospettive di cura per le mutazioni splicing. La ricerca se ne sta occupando, anche perché costituiscono nel loro insieme un nutrito gruppo di persone con malattia. Da quello che si sa a oggi, sembra più difficile la via farmacologica per il trattamento della proteina mutata. Nella letteratura scientifica abbiamo trovato una pubblicazione del 2020 (questa) relativa a un trial clinico svolto nel 2015 in cui veniva sperimentato l’uso del potenziatore Kalydeco (ivacaftor) per mutazioni con funzione residua e mutazioni con difetto di splicing. Il numero dei soggetti inclusi (26) era molto basso e non è dato capire quanti di questi avessero mutazioni splicing e quanti mutazione con funzione residua. Gli autori descrivono un modesto aumento della funzionalità respiratoria (4,7 punti percentuali di FEV1) dopo 8 settimane di trattamento.
Le nuove vie al di là di quella farmacologica puntano sul trattamento del difetto di splicing a livello di DNA o di RNA messaggero. Il gruppo della dott.ssa Cereseto (Università di Trento) ha sperimentato con successo un sistema di gene editing per due mutazioni splicing (qui un approfondimento) e ha dimostrato che agire sul gene CFTR può rappresentare una prospettiva concreta. Anche intervenire sull’RNA messaggero è una strategia promettente: in questo senso il composto MRT5005 sostenuto dalla CFF americana sembra avere buone potenzialità (qui un nostro commento).
MRT5005 è praticamente la costruzione in laboratorio di RNA messaggero contenente la sequenza codificante per la sintesi della proteina CFTR normale, indipendentemente dalla mutazione genetica del malato. Viene somministrato per via aerosolica ed è in fase di studio clinico 1-2 (sicurezza e tollerabilità). L’industria produttrice è la statunitense TranslateBio che a marzo dell’anno scorso (2021) ha rilasciato un comunicato stampa sui risultati delle prime analisi. Ci auguriamo di ricevere presto nuove notizie sugli sviluppi di MRT5005, li conosceremo dalle informazioni della CFF americana o nei prossimi congressi internazionali.
