Ho avuto questo risultato in seguito all’esame del DNA del mio compagno. “L’analisi molecolare ha riscontrato la presenza nel gene CFTR delle varianti R74W (c.220C>T) e D1270N (c.3808G>A), entrambe in eterozigosi. Allo stato attuale delle conoscenze scientifiche risulta che la variante D1270N diventa rilevante solo in presenza all’interno dello stesso gene e sullo stesso cromosoma (cis) della variante R74W. Dalla consultazione del database CFTR2 ( https://www.cftr2.org ), la variante D1270N, se associata ad una mutazione notoriamente patogenetica del gene CFTR, può avere effetti che portano all’estrinsecazione di una forma di fibrosi cistica non ben definita e con effetti clinici eterogenei. Per verificare se le varianti R74W (c.220C>T) e D1270N (c.3808G>A) sono presenti sullo stesso cromosoma (cis) o su cromosomi diversi (trans), si rende necessario estendere lo studio molecolare in oggetto ai genitori e successivamente nei consanguinei e nella partner”.
Stiamo cercando di avere un bambino in modo naturale, ma ci stiamo anche informando su come eventualmente “farci aiutare” utilizzando la metodica assistita. Ora, tra i vari controlli e relativi risultati, siamo stati messi davanti a questo esito e, sinceramente, sono alquanto spaventata. Cosa vuol dire? A quali scenari potremmo andare incontro?
Questa domanda riguarda il risultato molto complicato di un test per la ricerca di mutazioni del gene CFTR. È fondamentale la consulenza genetica da chiedere al laboratorio che ha eseguito il test. Noi qui diamo le informazioni che possono fornire conoscenze generali.
Non sappiamo se il test genetico eseguito nel compagno sia stato fatto semplicemente a scopo di screening del portatore di fibrosi cistica o a causa di qualche problema specifico inerente la possibilità di avere figli (anomalie del liquido seminale? oligospermia? azoospermia?). E nemmeno che tipo di test sia stato eseguito (quale livello dell’indagine genetica?).
Entrambe queste informazioni sono rilevanti e saranno sicuramente affrontate nella consulenza genetica. Il test ha indicato la presenza di due varianti rispetto alla sequenza normale del gene CFTR: una si chiama R74W, l’altra D1270N. Queste due varianti sono definite “in eterozigosi”, il che vuol dire che sono una sul gene CFTR di un cromosoma 7, l’altra sull’altro. Ricordiamo che abbiamo tutti due cromosomi 7, uno ereditato dal padre, l’altro dalla madre, con un gene CFTR su ciascuno dei due.
Non si sa con certezza se R74W e D1270N siano vere mutazioni del gene CFTR, vale a dire se producano sintomi/segni simili a quelli della malattia fibrosi cistica. Per quanto riguarda D1270N non sempre li dà: è definita mutazione dalle conseguenze variabili. R74W li dà solo se è presente sullo stesso cromosoma in cui è presente D1270N. Si potrebbe dire che R74W accentua la capacità di D1270N di dare sintomi.
La presenza di due varianti su uno stesso cromosoma all’interno dello stesso gene CFTR (in cis) è una particolarità genetica abbastanza rara che prende il nome di “allele complesso”.
Da quanto esposto nella domanda, nel soggetto le due varianti appaiono su due cromosomi diversi. Da qui la richiesta del laboratorio di indagare i genitori del soggetto: da questa indagine dovrebbe venire la conferma che un genitore è portatore della singola R74W e l’altro della singola D1270N e che quindi il figlio le ha ereditate su cromosomi distinti (cosa che viene definita in trans).
Avuta conferma dall’indagine nei genitori che nel soggetto le due varianti sono in trans, si potrà cercare di capire che ruolo esercitano: per questo è fondamentale la valutazione clinica generale del soggetto stesso. Solo dopo aver messo insieme il dato clinico con il risultato del test genetico si potrà capire il rischio per lui della presenza di una sindrome correlata alla fibrosi cistica (CFTR-Related Disease) e il rischio per gli eventuali figli della coppia. Oggi sono chiamate sindromi correlate alla fibrosi cistica le forme atipiche di fibrosi cistica, molto diverse dalla forma classica che interessa molti organi del corpo e determina sintomi respiratori e intestinali. Le forme atipiche possono interessare anche un solo organo o apparato (es. apparato riproduttivo), all’interno di una gamma di effetti in genere di modesta entità.
Sul tema degli alleli complessi nel sito sono presenti varie risposte, qui, qui e qui.
