Finora si è parlato molto dell’innovativa efficacia dei modulatori di CFTR, perchè rappresentano una svolta fondamentale nella storia della fibrosi cistica. Anche sulla loro sicurezza oggi si stanno raccogliendo dati più solidi, frutto di osservazioni su lungo periodo. Nella sezione “Commenti degli esperti”, l’articolo di Cesare Braggion “Farmaci modulatori della proteina CFTR: che cosa sappiamo oggi sul loro profilo di sicurezza” riporta le valutazioni più recenti circa il profilo di sicurezza di Kalydeco, Orkambi, Symkevi e Kaftrio. Data l’importanza del tema, ne facciamo qui un succinto commento, invitando nello stesso tempo tutti gli interessati a leggere per esteso l’articolo che fornisce informazioni elaborate e molto dettagliate su tutti e quattro.
La sicurezza di un farmaco prende in esame due aspetti: le interazioni con gli altri farmaci e gli effetti collaterali sfavorevoli. Sulle interazioni il commento è breve: perché il fegato è l’organo responsabile in maggior grado del metabolismo sia degli altri molti farmaci che il malato FC assume, sia di tutti i nuovi modulatori di CFTR, Kalydeco, Orkambi, Symkevi, Kaftrio, le interazioni fra farmaci vanno sempre tenute presente. In particolare quelle di tutti i modulatori con farmaci dell’area antinfettiva (antifungini, antimicobatteri atipici). Per il modulatore Orkambi è stata segnalata l’interazione con l’antinfiammatorio ibuprofene, di uso molto comune, e con i contraccettivi ormonali. Poco si sa ancora oggi circa la sicurezza dei modulatori nel corso della gravidanza della donna FC: rimane un importante problema aperto.
Per quanto riguarda gli effetti collaterali sfavorevoli, l’osservazione di rilievo ci sembra questa: nei trial clinici che hanno portato alla loro approvazione da parte delle autorità regolatorie, appaiono di importanza e frequenza minore rispetto a studi (purtroppo ancora scarsi) che adottano diverso metodo e si svolgono in genere dopo che il farmaco è stato autorizzato.
Questi secondi, pur non avendo il confronto fondamentale del gruppo controllo che prende un placebo invece del farmaco, hanno durata maggiore, svolgimento nella vita quotidiana, e includono soggetti con diversi quadri clinici di malattia FC, compresi quelli con malattia più avanzata. Perciò forniscono dati più attendibili. Per fare un esempio circa la durata, le autorità approvano un farmaco in base ai dati raccolti nell’arco di 48 settimane (sei mesi) di somministrazione (questa la durata classica di un trial di fase III). In previsione che lo stesso farmaco sia assunto per tutta la vita, c’è assoluta necessità di sapere qual è il profilo di sicurezza almeno nell’arco di un paio d’anni. Questi studi di lunga durata sono stati realizzati con i modulatori che sono entrati per primi in commercio, per ovvie ragioni non ci sono ancora per Kaftrio, che dispone solo della segnalazione degli effetti collaterali a breve termine emersi nei trial autorizzativi (dettagliati nell’articolo). Per Kalydeco, Orkambi e Symkevi gli studi di più lunga durata confermano come effetto sfavorevole più importante l’interessamento epatico, con elevazione degli enzimi epatici (transaminasi) superiore di almeno tre volte rispetto al valore normale, verificatosi soprattutto per Kalydeco e Orkambi. E suggeriscono come anche l’età di somministrazione sia una variabile importante: nei bambini fra i 2 e i 5 anni Kalydeco e Orkambi sono associati a un incremento della transaminasi più rilevante che nei soggetti di maggiore età.
Non sappiamo oggi quale sia l’evoluzione di questo interessamento epatico, come di altri effetti collaterali minori dei modulatori di CFTR. Per questo sono indispensabili studi di farmacovigilanza e studi post-marketing nella vita reale. In particolare per questi, secondo i Registri-malattia, possono essere ottimi strumenti. I nuovi farmaci promettono di modificare il decorso della malattia e quello che oggi sappiamo sul piano scientifico è fortemente a favore di questa promessa. Come tutti i farmaci non sono esenti da effetti collaterali: alla fine quello che è importante e ancora da conoscere è il rapporto fra efficacia e sicurezza. Perciò è fondamentale continuare a cercare nuovi modulatori sempre più efficaci e sicuri.
