Buongiorno, sono qui per rivolgervi qualche domanda riguardo all’assunzione di Kalydeco. Mia figlia di 11 anni assume il farmaco da maggio del 2020; ogni 3 mesi controlliamo il livello delle transaminasi e puntualmente si verifica un aumento di circa 20 punti, siamo partiti da avere le AST e le ALT a circa 55, ora le abbiamo rispettivamente a 139 e 90. Fino a 3 mesi fa GGT e ALP erano normali, ora sono leggermente fuori range anche quelle. Dall’ultima ecografia si è riscontrato anche un microcalcolo nel lume. Detto ciò, la mia domanda è: quante possibilità ci sono che alla fine questi parametri si normalizzino, dato che ormai sono diversi mesi che assume il farmaco? Ho chiesto ai medici se non possa essere il caso di assumere dell’Ursobil per aiutare il fegato, ma non ho ricevuto risposte soddisfacenti, dicendo che il farmaco viene sospeso solo quando si arriva a valori 5 volte fuori il range massimo delle transaminasi.
Gli studi che hanno valutato gli effetti di ivacaftor (Kalydeco) nella vita reale per un periodo di 2 o 3 anni, purtroppo non riportano dati sull’aumento degli indici di citolisi epatica (gli enzimi alanino-aminotransferasi e aspartato-aminotransferasi, indicati rispettivamente con le sigle ALT e AST: il loro aumento nel sangue indica il danno delle cellule epatiche) o di colestasi epatica (gammaglutamiltrasnferasi e fosfatasi alcalina, indicati rispettivamente con le sigle yGT e ALP e la bilirubina diretta: un aumento di questi indici suggerisce una stasi della bile nei condotti biliari). Solo lo studio “Persist”, uno studio “in aperto” per complessivi 2 anni, dopo la fase controllata con placebo della durata di 1 anno, riporta questi dati (1). Se consideriamo le persone che avevano assunto consecutivamente il farmaco per 144 settimane, si può vedere che il 12.3% aveva avuto un incremento di ALT superiore di 3 volte il limite della norma, e il 5.8% un incremento superiore a 5 volte. Quindi l’incremento di ALT si è verificato non raramente in quelle condizioni di studio, “in aperto”, cioè quando solo il farmaco Kalydeco veniva somministrato e ciò era noto sia alle persone in studio sia agli operatori sanitari.
Poniamo qui alcune informazioni di ordine generale riguardanti l’andamento di questi indici di funzionamento del fegato: occorre considerare che un aumento di ALT e AST si verifica comunemente e senza una relazione con la somministrazione concomitante di farmaci, compresi i modulatori della proteina CFTR; talvolta l’aumento di questi enzimi nel sangue è concomitante alla somministrazione di antibiotici (2). Ricordiamo però che una malattia epatica vera e propria con segni di cirrosi (fegato con micronoduli fibrosi diffusi) e di ipertensione portale si verifica in meno del 5% delle persone affette da fibrosi cistica, specie in età adolescenziale. Inoltre, un risentimento modesto del fegato con occasionali aumenti di ALT e AST e un quadro ecografico di steatosi (aumento dell’ecogenicità epatica) è comune. Per evitare la progressione di questa compromissione lieve e asintomatica del fegato è stato proposto un trattamento con un acido biliare, l’acido ursodesossicolico (Deursil o Ursobil) (2). Questa è una raccomandazione degli esperti della European Cystic Fibrosis Society; questa raccomandazione non è da tutti seguita, per la mancanza di studi controllati nel lungo periodo, che documentino l’efficacia dell’acido biliare. È inoltre raccomandato e adottato da tutti nella pratica clinica routinaria che la situazione del fegato sia rivalutata almeno annualmente con palpazione dell’addome (per evidenziare aumento di fegato o milza), esame di ALT, AST, yGT, ALP, bilirubina nel sangue ed ecografia del fegato.
Poiché nel caso descritto dalla domanda il rapporto con l’assunzione di ivacaftor sembrerebbe chiaro, ci rifacciamo alla scheda del farmaco che suggerisce la sua sospensione se si registra un aumento di ALT o AST maggiore di 5 volte il limite della norma o un aumento di 3 volte se si associa a un aumento della bilirubina. In questi casi bisogna sospendere Kalydeco, aspettare la normalizzazione degli enzimi epatici e poi considerare di reinserirlo, eventualmente impiegandone una dose ridotta. Crediamo sia giustificato l’uso dell’acido ursodesossicolico nel caso di un aumento transitorio anche modesto di ALT e AST, almeno fino a quando non conosciamo gli effetti a medio e lungo termine del Kalydeco sul fegato. Ovviamente è indispensabile anche un monitoraggio regolare della situazione epatica nel suo complesso.
1) McKone EF, et al. Long-term safety and efficacy of ivacaftor in patients with cystic fibrosis who have the Gly551Asp-CFTR mutation: a phase 3, open-label extension study (Persist). Lancet Respir Med 2014; 2:902-910
2) Debray D, et al. Best practice guidance for the diagnosis and management of cystic fibrosis-associated liver disease. J Cyst Fibros 2011; 10Suppl2:S29-S36
