Si è svolta dall’8 all’11 Giugno, a Rotterdam, in Olanda, la 45esima conferenza annuale della Società Europea Fibrosi Cistica (European Cystic Fibrosis Society, ECFS). A causa della pandemia, le conferenze del 2020 e 2021 erano state trasformate in eventi virtuali ed era quindi grande l’aspettativa per un incontro finalmente in presenza, dove poter scambiare conoscenze, discutere del proprio lavoro e di progetti con i colleghi. Più di 2000 i partecipanti, tra professionisti che seguono le persone con fibrosi cistica e ricercatori che lavorano a vari livelli in questo campo; la maggior parte provenienti da Paesi europei ma c’è stata una buona rappresentanza anche dal resto del mondo. Per FFC Ricerca erano presenti Carlo Castellani, Direttore scientifico, e Nicoletta Pedemonte, vicedirettore scientifico.
Come sempre la conferenza ha offerto molte opportunità di aggiornamento e confronto, con 30 simposi, 22 workshop e numerosi altri eventi. Se nelle precedenti edizioni virtuali il tema principale era stato COVID-19 e i suoi effetti sulle persone con fibrosi cistica, quest’anno, comprensibilmente, si è parlato molto di Kaftrio, usato ormai in molti paesi europei sebbene non in tutti. Dal confronto con i colleghi è emerso il dato confortante che i tempi per l’accesso al farmaco in Italia, dove Kaftrio è disponibile per alcuni genotipi sin dall’anno scorso (2021), sono nella media europea e decisamente migliori di altri paesi come per esempio il Belgio, dove ancora questo farmaco non risulta prescrivibile.
Dati ancora incompleti sugli effetti di questo modulatore sulle manifestazioni della malattia non legate al polmone sono stati riportati per il pancreas e l’intestino; per quest’ultimo è stato evidenziato un miglioramento di sintomi come dolore, reflusso e irregolarità nell’evacuazione. Si vengono quindi accumulando evidenze che queste terapie, pur non potendo risolvere situazioni cronicamente compromesse come l’insufficienza pancreatica o l’infertilità maschile, possano comunque essere efficaci anche oltre le espressioni respiratorie della malattia.
Molta attenzione è stata rivolta anche agli effetti a lungo termine dell’uso dei modulatori. Kaftrio viene usato su larga scala dalla fine del 2019 (anno di approvazione negli Stati Uniti), per cui è ancora limitato il tempo per verificare se i risultati raggiunti saranno mantenuti nel tempo o se ci sarà una tendenza ad un graduale peggioramento, che comunque è rallentato rispetto all’assenza del farmaco. Pur in mancanza di questi dati, è diffusa l’opinione che i modulatori, almeno per le persone che portano le mutazioni trattabili con questi farmaci, consentiranno un controllo della malattia mai raggiunto in precedenza. Questo ha aperto il dibattito sull’opportunità di modificare con gradualità non soltanto il carico della terapia quotidiana ma anche le modalità di cura nel loro complesso. Sperimentazioni cliniche controllate sono in corso negli Stati Uniti e nel Regno Unito per valutare se parte della terapia aerosolica possa essere ridotta, mentre ricercatori dell’Imperial College di Londra hanno riportato la loro esperienza su un sistema di cura che alterna sempre più le tradizionali visite presso il Centro FC con controlli a distanza che usano sistemi di monitoraggio remoto.
All’interno del congresso hanno trovato spazio anche condizioni che non sono di fibrosi cistica ma risultano comunque conseguenza di una limitata funzione della proteina CFTR. Queste patologie sono quindi associate a CFTR e vengono chiamate con un termine inglese CFTR related disease. Possono dare manifestazioni a livello polmonare (bronchiectasie), intestinale (pancreatiti) o genitale (infertilità maschile); in alcuni casi possono evolvere nel tempo verso una vera e propria fibrosi cistica. L’ECFS sta sviluppando linee guida per diagnosticare correttamente, seguire e trattare queste patologie; durante la conferenza sono stati presentati i primi risultati in merito.
Dal punto di vista della ricerca di base, sono stati presentati i risultati raggiunti nel campo dei nuovi approcci terapeutici per le mutazioni ancora orfane di cura. A questo proposito, si è parlato della modulazione farmacologica di bersagli alternativi, cioè di canali e trasportatori ionici diversi da CFTR (quali per esempio SLC26A9, TMEM16A, ATP12A oppure ENaC). Sviluppare nuovi farmaci in grado di agire su queste proteine consentirebbe di ripristinare la salute dell’epitelio respiratorio in tutte le persone con FC, indipendentemente dal loro genotipo (cioè dalle mutazioni che hanno). Gli studi più recenti su ENaC (il canale epiteliale del sodio) stanno dimostrando che la sua inibizione prolungata consentirebbe di migliorare la funzione mucociliare: gli sforzi sono quindi rivolti all’identificazione di composti in grado di garantire tale inibizione prolungata. A oggi, infatti, i farmaci inibitori di ENaC già approvati (usati come diuretici) hanno fallito i trial clinici per FC a causa della loro ridotta persistenza nelle vie aeree. Molto interessanti anche i dati presentati sulla modulazione dell’attività del trasportatore ATP12A, che porterebbe a modifiche del microambiente delle vie aeree in grado di ostacolare la crescita batterica.
Si è parlato anche di come sia possibile intervenire per migliorare l’efficacia dei modulatori già esistenti per quelle mutazioni che mostrano una risposta parziale. Sono state identificate varie proteine che regolano la stabilità di CFTR sulla membrana cellulare e che potrebbero costituire dei nuovi bersagli terapeutici per aumentare il recupero della proteina CFTR mutata. Diversi ricercatori hanno poi portato evidenze sull’efficacia dei cosiddetti “co-potenziatori”: si tratta di molecole finora disponibili solo per la ricerca scientifica che, agendo con un meccanismo diverso dai potenziatori classici come ivacaftor, riescono a migliorarne l’efficacia soprattutto nel caso di mutazioni associate a difetti di gating (cioè del meccanismo di apertura del canale) molto severi.
In ultimo, ma non certo per importanza, due sessioni sono state interamente dedicate alla terapia genica per mutazioni non recuperabili farmacologicamente. Si è discusso degli avanzamenti nel campo delle tecniche di editing (cioè di “revisione”) del gene di CFTR per correggere gli “errori” nella sequenza di DNA che determinano difetti di splicing oppure che introducono segnali di stop prematuri nella sintesi della proteina. Sono stati presentati anche risultati inerenti approcci basati sull’editing dell’mRNA: in questo caso, invece di fornire alle cellule l’occorrente per correggere la sequenza di DNA di CFTR, vengono fornite direttamente le molecole di RNA messaggero della proteina CFTR normale che possono servire da stampo per la sintesi di nuove proteine. Sia per gli approcci di editing del gene sia per quelli basati sull’mRNA, i risultati sono molto incoraggianti, ma ci vorrà ancora tempo per la loro applicazione terapeutica. L’ostacolo maggiore rimane la modalità per veicolare l’mRNA o le molecole per l’editing all’interno della cellula. C’è bisogno di sviluppare vettori in grado di entrare in maniera efficiente all’interno delle cellule delle vie aeree e rilasciare correttamente il loro contenuto. Da questo punto di vista, ci verranno in aiuto le conoscenze acquisite per lo sviluppo dei vaccini a mRNA per COVID-19. Possiamo prevedere che lo sviluppo di nuovi vettori sarà uno degli argomenti principali verso cui si orienterà la ricerca nel prossimo futuro.
Come d’abitudine, sono stati premiati alcuni giovani ricercatori. Il premio Gerd Döring, destinato a un giovane ricercatore per uno studio che ha portato ad un avanzamento nelle terapie o nella conoscenza della patologia, è stato assegnato quest’anno a Alessandra Murabito, del gruppo della prof. Alessandra Ghigo dell’ Università di Torino, per uno studio sul peptide mimetico della proteina PI3Kγ che è in grado di promuovere l’attività di CFTR, la broncodilatazione e ridurre l’infiammazione nelle malattie croniche ostruttive e in particolare in FC.
La categoria Giovani Ricercatori 2022 premia invece la qualità del lavoro presentato come abstract al congresso da parte di giovani ricercatori sotto i 35 anni. In questo gruppo sono stati premiati Lisa Rodenburg, del gruppo di Jeffrey Beekman e Kors van der Ent, Università di Utrecht (Paesi Bassi), Mattijs Bulcaen, del gruppo di Marianne Carlon, KU Leuven (Belgio) e Simone Amistadi, del gruppo di Anna Cereseto, Università di Trento. Rodenburg e Bulcaen hanno ricevuto il riconoscimento per lavori sull’uso di cellule primarie da paziente per valutare l’efficacia delle terapie farmacologiche. Amistadi è stato invece premiato per un lavoro sull’editing genico per correggere la mutazione 2789+5G>A. È motivo di orgoglio per FFC Ricerca il fatto che, dei quattro giovani ricercatori premiati, due siano attivamente coinvolti in progetti finanziati dalla Fondazione.
Durante la plenaria di chiusura sono stati poi presentati i vincitori della ECFS Fellowship 2022, anche in questo caso giovani ricercatori che, su base competitiva, saranno supportati da un contratto di ricerca biennale per portare avanti una loro ricerca. I vincitori sono tre giovani, tutti italiani (il bando è aperto a tutti i paesi europei): la sopracitata Alessandra Murabito, Anna Esposito, del gruppo di Annalisa Guaragna, Università Federico II di Napoli, e Arianna Venturini, del gruppo di Luis Galietta, del Tigem di Napoli. Anche in questo caso, quindi, i giovani ricercatori selezionati dal comitato scientifico di ECFS sono fortemente coinvolti in progettualità supportate da FFC Ricerca. Questo risultato riflette appieno il buono stato di salute della ricerca in campo FC in Italia e il riconoscimento che riceve in ambito internazionale.
Dott. Carlo Castellani e dott.ssa Nicoletta Pedemonte, Direzione scientifica FFC Ricerca
