Risultati preliminari dei trial di fase II in soggetti omozigoti DF508:
1) il correttore VX-809 (Lumacaftor) da solo e in combinazione con il potenziatore Kalydeco
2) il correttore VX-661 da solo e in combinazione con il potenziatore Kalydeco
L’azienda farmaceutica Vertex ha messo a disposizione sul web le diapositive di due presentazioni orali svolte al Congresso ECFS di Lisbona (13 giugno 2013).
Una è quella di Michael P. Boyle, M.D., F.C.C.P., Associate Professor, Director of the John Hopkins Adult Cystic Fibrosis Center dal titolo Lumacaftor, an investigational CFTR corrector, in combination with ivacaftor, a CFTR potentiator, in CF patients with the F508Del-CFTR mutation: Phase 2 interim analysis.
L’altra è di Scott Donaldson, M.D., Associate Professor of Medicine, University of North Carolina at Chapel Hill: VX-661, an investigational CFTR corrector, in combination with Ivacaftor, a CFTR potentiator, in patients with CF and homozygous for the F508Del-CFTR mutation: Phase 2 interim analysis.
La possibilità di esaminare nei dettagli le diapositive offre lo spunto per alcune osservazioni critiche, che hanno validità relativa, dal momento che la presentazione orale non equivale alla pubblicazione del lavoro e quindi alla sua ufficialità scientifica. Però ci sembra opportuno esporle, per sottolineare la necessità di cautela e rigorosità nella valutazione dei risultati. Gli stessi autori hanno definito i dati ad interim (preliminari), il che lascia intendere che potranno essere integrati o modificati da altri in seguito. Resta il fatto che sulla scorta di questi risultati è stata annunciata la prosecuzione della sperimentazione di Lumacaftor (sempre in combinazione con Ivacaftor) in due studi di fase III, ciascuno della durata di 24 settimane in soggetti DF508/DF508, chiamati TRAFFIC e TRANSPORT.
La mutazione DF508 comporta che pochissima proteina CFTR raggiunga la superficie della cellula.
L’immagine a sinistra illustra come, all’interno della celllula, la proteina CFTR difettosa per effetto della mutazione DF508 sia avviata alla degradazione nel proteo soma (Proteasome) invece che raggiungere la membrana della cellula.
L’immagine a destra illustra un frammento della membrana cellulare in cui sono presenti quantità normali (sopra) di proteina CFTR con funzione di trasporto del cloro e quantità assai scarsa di CFTR difettosa (sotto).
Il razionale dell’uso dei correttori della mutazione DF508 è agire all’interno della cellula “salvando” la proteina CFTR anche se è difettosa, allo scopo di farla arrivare sulla membrana della cellula. Poiché ne arriva una scarsa quantità, al correttore si aggiunge un potenziatore, che ne aumenti l’attività (Kalydeco).
1) Lo scopo del trial con il correttore Lumacaftor è stato quello di analizzare, in una coorte di pazienti DF508/DF508 (complessivamente 60) l’effetto di dosi diverse del farmaco (usato da solo e poi in combinazione con il potenziatore Kalydeco) sui valori del test del sudore e della funzionalità respiratoria. La coorte era formata da soggetti con età media intorno ai 28 anni, cloro elevato nel sudore (intorno a 98 millimol/L), FEV1 tra 65% e 72% del valore predetto. Lumacaftor è stato somministrato alla dose di 200 mg una volta al giorno in 21 soggetti, 400 mg in 19, 600 mg in 20; da solo per 28 giorni (Monoterapia) e poi assieme ad una dose fissa del potenziatore Kalydeco (250 mg due volte al giorno) per altri 28 giorni (Terapia combinata). I soggetti che a loro insaputa e senza che i medici stessi lo sapessero (“trial in doppio cieco”) hanno ricevuto un “placebo” (sostanza inerte) sono stati 26. Questi i risultati mostrati: il solo correttore abbassa il valore del cloro (alla dose di 400 mg si ottiene la diminuzione media di 8 millimoli/L). Somministrando anche il potenziatore il calo ulteriore del cloro è modesto ma presente (vedi grafico sotto) . Per quanto riguarda la FEV1, si mantiene invariata con il solo correttore, migliora in assai modesta misura aggiungendo il potenziatore: il miglioramento massimo rispetto ai valori iniziali è di 3.4 punti percentuali. Poiché gli studi sulla cinetica del correttore sembrano aver indicato che somministrandolo alla dose di 400 mg DUE VOLTE al giorno si ottiene una maggior stabilità della sua concentrazione plasmatica, un altro piccolissimo gruppo di pazienti (15, di cui 4 trattati con placebo) ha sperimentato questo dosaggio. Questo ha permesso di confermare l’effetto sul test del sudore, che è indotto dal solo correttore e in ulteriore modesta misura dalla combinazione con il potenziatore: diminuzione massima complessiva di -11.8 mmol/L. Ci sembrano invece di difficile interpretazione i valori della FEV1 che, in questo gruppo ristretto e anche nel precedente più numeroso, appare praticamente invariata con il solo correttore e ha un modesto incremento (però non significativo rispetto al valore di partenza) con la terapia combinata. In sostanza il dato più rilevante di questo trial ci sembra la dimostrazione che il correttore ha un certo effetto sul test del sudore, effetto in parte dose dipendente e in parte migliorato dalla combinazione con il potenziatore (vedi stesso grafico). E’ uno stimolo alla ricerca di nuovi e più efficaci correttori.
Variazioni assolute nella concentrazione di cloro nel sudore dei pazienti DF508 omozigoti.
Il grafico illustra il cambiamento della concentrazione del cloro nel sudore in rapporto alla somministrazione (a diversi dosaggi) del correttore Lumacaftor da solo (Monotherapy), in combinazione con il potenziatore Kalydeco (Combination), e con placebo, in pazienti DF508/DF508.
Le barre gialle indicano la diminuzione del cloro con Lumacaftor, le verdi con Lumacaftor + Kalydeco. Con placebo non ci sono variazioni significative del cloro nel sudore.
2) Lo scopo del trial con il correttore VX-661 (studio denominato Studio 101) è stato quello di analizzare in una coorte di pazienti DF508/DF508 (complessivamente 128) l’effetto di dosi diverse del farmaco (usato da solo e poi in combinazione con il potenziatore Kalydeco) sui valori del test del sudore e della funzionalità respiratoria. La coorte era formata da soggetti con età media intorno ai 30 anni, cloro elevato nel sudore (intorno a 101 millimol/L), FEV1 tra 57% e 64% del valore predetto. VX-661 è stato somministrato da solo a dosaggi diversi: 10, 30, 100, 150 mg una volta al giorno per 28 giorni in piccolissimi gruppi composti da 8 o 9 pazienti ciascuno. Altri gruppi di pazienti, composti da 17, 18 o 19 soggetti, hanno ricevuto il VX-661 (sempre a vario dosaggio) combinato con il Kalydeco in dose fissa:150 mg due volte al giorno. I soggetti che hanno ricevuto il placebo sono stati 24.
Questi i risultati mostrati: il correttore da solo abbassa il valore del cloro nel sudore, la diminuzione varia, a seconda del dosaggio del farmaco, fra i – 4 e i -14 millimoli/L. Aggiungendo il potenziatore sembra che non si ottengano ulteriori miglioramenti.. Dobbiamo ricordare che la numerosità dei gruppi è bassissima e per questo i risultati sono molto discutibili. Per quanto riguarda la FEV1, il miglioramento sembra essere modesto con il solo correttore (tra i 3 e i 4 punti percentuali), mentre sembra più consistente con la terapia combinata (al massimo di 9 punti percentuali, vedi grafico sotto). In sintesi: anche il correttore VX-661 sembra esercitare una piccola influenza sui valori del cloro nel sudore (non superiore a quella del VX-809); correttore e potenziatore insieme sembrano indurre una tendenza al miglioramento della funzionalità respiratoria.
Modificazioni relative della FEV1% nei soggetti trattati con monoterapia (Mono=solo VX-661) o con combinazione VX-661 + Kalydeco (combo) a vari dosaggi di VX-661 in confronto con placebo.
Il grafico illustra di quanto variano (in punti percentuali) i valori di FEV1% in rapporto alla somministrazione (a diversi dosaggi) del correttore VX-661 da solo (Monoterapia, barre di colore arancione), in combinazione con il potenziatore Kalydeco (Terapia combinata, barre di colore verde) rispetto al placebo.
Con placebo non c’è aumento dei valori di FEV1.
