Negli ultimi anni è cresciuto il consenso sul fatto di considerare lo sviluppo del danno polmonare nella fibrosi cistica (FC) come dipendente dallo stabilirsi di un circolo vizioso, costituito da aumentata viscosità e trattenimento del muco nelle vie aeree – infezione da Pseudomonas aeruginosa – eccessiva infiammazione e reclutamento di neutrofili – ulteriore addensamento e viscosità del muco in seguito al rilascio di DNA da parte dei neutrofili stessi e di cellule epiteliali danneggiate. Significativamente, per lesioni nel gene codificante per la proteina CFTR, il canale per il Cloro, il cui alterato funzionamento determina disidratazione ed aumentata viscosità dei secreti mucosi, sembra regolare anche un’altra componente di questo circolo vizioso, vale a dire l’eccessiva infiammazione. Infatti, cellule bronchiali esprimenti CFTR mutata secernono abnormi quantità di citochine (le molecole che orchestrano lo sviluppo del processo infiammatorio) ed in particolare di Interleuchina-8 (IL-8), la chemochina maggiormente responsabile del reclutamento di neutrofili nelle vie aeree. Per interrompere il circolo vizioso descritto sopra sarebbero necessari farmaci in grado di regolare diverse delle componenti che lo costituiscono. Per esempio, oltre ad efficaci antibiotici, farmaci che aumentino la conduttanza per il Cloro delle cellule delle vie aeree e quindi l’idratazione dei secreti mucosi, farmaci anti-infiammatori, farmaci in grado di ridurre il rilascio di DNA. Un interessante lavoro in corso di stampa sull “American Journal of Physiology: Lung Cell and Molecular Physiology” (1), derivante dalla collaborazione tra tre ricercatori italiani,Valeria Casavola, Giulio Cabrini e Roberto Gambari, ed i gruppi di ricerca da loro coordinati, ha messo in luce un farmaco potenzialmente molto innovativo ed efficace nella FC.
Questi autori hanno infatti dimostrato che la trimetilangelicina (TMA), un derivato dello psoralene, farmaco usato per il trattamento della psoriasi ed altre malattie cutanee, è in grado di avere un doppio effetto su cellule bonchiali con mutazione del gene CFTR. Esso infatti riduce notevolmente l’espressione del gene codificante per IL-8 e aumenta al tempo stesso la conduttanza per il Cloro mediata da CFTR. Questo duplice effetto del farmaco potrebbe quindi migliorare due delle alterazioni principali alla base della patogenesi della FC, vale a dire le alterazioni di conduttanza per il Cloro, e quindi la scarsa idratazione dei secreti mucosi, e il reclutamento di neutrofili nelle vie aeree dovuto ad un eccessiva produzione di IL-8.
Studi preclinici in topi che sviluppano patologie simili alla FC saranno importanti per incoraggiare una sperimentazione clinica in pazienti con FC.
Questo studio è stato condotto con Finanziamenti FFC (grant FFC #13/2007, FFC #18/2009 and FFC #17/2010)
1. Tamanini A, et al. Trimethylangelicin Reduces IL-8 Transcription and Potentiates CFTR Function Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2010 Dec 10. [Epub]
