Recensione di pubblicazione da progetto FFC
Trimethylangelicin promotes the functional rescue of mutant F508del CFTR protein in cystic fibrosis airway cells.
Favia M, Mancini MT, Bezzerri V, Guerra L, Laselva O, Abbattiscianni AC, Debellis L, Reshkin SJ, Gambari R, Cabrini G, Casavola V., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2014 Jul 1;307(1):L48-61. Epub 2014 May 9
Grazie ai progetti FFC 17/2007, 18/2009, 17/2010, 1/2011, è stata identificata una molecola derivata dalle piante, la trimetilangelicina (TMA), che sembra essere estremamente versatile nei confronti sia dell’infezione polmonare, sia della proteina CFTR mutata, nei pazienti affetti da fibrosi cistica. In questo lavoro gli autori, con il supporto anche del progetto FFC#1/2013, dimostrano che TMA agisce, in vitro, come correttore della mutazione CFTR F508del, la mutazione più frequente da cui sono affetti i malati di fibrosi cistica. La comprensione del meccanismo di azione del TMA, inserita nel 2013 nel Registro Comunitario dei Farmaci Orfani per uso umano, rappresenta un passo determinante per un suo potenziale sviluppo terapeutico.
DF508 o F508del è la più frequente delle mutazioni del gene CFTR. Essa causa un difetto nel processo di maturazione della proteina CFTR, che, incapace di raggiungere la membrana cellulare, viene degradata. Trovare dei correttori, ossia molecole capaci di recuperare anche piccole quantità di proteina in grado di arrivare sulla membrana cellulare, può essere vitale, in quanto questo può ridurre la gravità dei sintomi della malattia. Tra gli obiettivi dei progetti FFC#1/2011 e FFC#1/2013 è verificare se la trimetilangelicina (TMA) sia in grado di effettuare questo recupero, e quindi agire come correttore della proteina CFTR DF508. TMA è un derivato degli psoraleni (ricavati da piante) che si è rivelato, negli studi condotti fin ora, molto versatile in quanto esplica un’azione anti-infiammatoria (inibendo IL-8, che è la principale proteina della cascata infiammatoria) e ha anche azione di potenziatore del trasporto del cloro. La molecola è coperta da brevetti ed è stata recentemente riconosciuta dall’agenzia per i farmaci della Comunità Europea (EMA) come “farmaco orfano”.
Con questa pubblicazione si riportano i risultati di TMA come correttore, ottenuti in vitro, su cellule dell’epitelio respiratorio, misurando il flusso di cloro che TMA induce e paragonando questo effetto con quello prodotto da altri correttori oggi conosciuti. Gli esperimenti eseguiti su cellule bronchiolari provenienti da pazienti omozigoti per la mutazione F508del CFTR hanno dimostrato che il trattamento prolungato con concentrazioni nanomolari di TMA è in grado di ripristinare l’espressione funzionale della F508del CFTR sulla membrana plasmatica. Pertanto TMA, oltre ad essere attiva come antiinfammatorio e potenziatore, mostra anche caratteristiche di correttore della CFTR mutata.
Con il progetto FFC#1/2013, è iniziato un nuovo studio che dovrebbe contribuire a chiarire il meccanismo di azione mediante il quale il TMA esplica la duplice azione di potenziatore e correttore dell’espressione funzionale della F508del CFTR sulla membrana di cellule bronchiolari. I risultati derivanti da questi studi contribuiranno a verificare se tale molecola potrebbe, in futuro, diventare un nuovo farmaco per il trattamento della fibrosi cistica.
Questo studio è stato finanziato da FFC con il supporto della Delegazione FFC di Vicenza.
FFC projects #17/2007, 18/2009, 17/2010, 1/2011 allowed to demonstrate that 4,6,4′-trimethylangelicin (TMA), inhibits the expression of the IL-8 gene in airway cells in which the inflammatory response was challenged with P. aeruginosa, and also potentiates the activation of wild type CFTR or F508del CFTR that has been restored to the plasma membrane. In this paper the authors, led by Valeria Casavola who is also supported by the project FFC#1/2013, demonstrate that long preincubation with nanomolar concentrations of TMA, is able to effectively rescue both F508del CFTR-dependent chloride secretion and F508del CFTR cell surface expression in both primary or secondary airway cell monolayers homozygous for F508del mutation. Altogether, the results suggest that TMA, besides its anti-inflammatory and potentiator activities, also displays corrector properties.
This work was funded by FFC with the support of Delegazione di Vicenza.
