Nel mese di aprile 2017 abbiamo pubblicato la sintesi di un comunicato della compagnia Vertex (1) su risultati preliminari di due trial clinici di fase 3: uno riguardava il trattamento con la combinazione Tezacaftor (VX-661) – Ivacaftor (VX-770) in pazienti FC di 12 o più anni omozigoti F508del; l’altro, con la stessa combinazione, in pazienti di 12 o più anni eterozigoti composti per una mutazione F508del associata a una mutazione con funzione CFTR residua. Oggi siamo in grado di commentare quei risultati sulla base di due recenti pubblicazioni. Ricordiamo che Tezacaftor, come correttore, facilita la maturazione e il viaggio della proteina CFTR difettosa alla membrana apicale della cellula, dove viene attivata dal potenziatore Ivacaftor.
Il trial su pazienti omozigoti F508del (2) è stato condotto su un totale di 510 pazienti FC, per 504 dei quali vengono riportati i dati definitivi: 248 assegnati random (casualmente) al trattamento Tezacaftor-Ivacaftor (Tezacaftor 100 mg una volta al giorno, Ivacaftor 150 mg due volte); 256 assegnati al gruppo placebo (simulazione di farmaco). Il trattamento era fatto in doppio ceco. Il trial è durato 24 settimane.
Il Primary end point (parametro principale per valutare l’efficacia) era la variazione assoluta di FEV1 espressa in punti percentuali. Il valore medio di FEV1% in partenza era di circa il 60% in entrambi i gruppi. L’incremento del gruppo con trattamento attivo (osservato già dopo 4 settimane dall’inizio) è stato in media di 3,4 punti percentuali di FEV1: la differenza con il gruppo placebo è stata del 4%, stante che quest’ultimo ha registrato un calo medio di -0,6%.
Tra gli end point secondari, la concentrazione di cloruro nel sudore è diminuita rapidamente in media di 10 mmol/litro (segno di parziale recupero della funzione CFTR). Vi è stata nei trattati una riduzione del 35% delle esacerbazioni respiratorie durante il trattamento rispetto al gruppo placebo (in totale, 78 contro 122). Non vi è stato invece significativo miglioramento dello stato di nutrizione, misurato come BMI (indice di massa corporea). Gli effetti avversi occorsi durante il trattamento non sono stati sostanzialmente diversi da quelli osservati nel gruppo placebo, lasciando intendere che, almeno nel breve periodo, la combinazione terapeutica è ben tollerata. Né si sono osservati aumento di sintomi respiratori né declino di FEV1 alla sospensione del trattamento né alterazioni dei test epatici, come in parte osservato con Orkambi. Il punteggio respiratorio (basato sui sintomi valutati dal paziente), nell’ambito della valutazione della qualità di vita, ha registrato mediamente un qualche miglioramento.
Questo studio ha confermato la prova di principio che la combinazione di correttore (Tezacaftor) con un potenziatore (Ivacaftor o Kalydeco) esercita una parziale azione di recupero della funzione CFTR nei soggetti omozigoti F508del e migliora mediamente, seppur limitatamente, la funzione respiratoria. Tuttavia, i dati riportati nella pubblicazione sono espressi come valori medi e non vi è indicazione di quanti pazienti abbiano tratto reale vantaggio clinico complessivo e quanti no. Possiamo dire che, a livello di medie, questa nuova combinazione di correttore + potenziatore non si discosta sostanzialmente da quanto già osservato per la combinazione Lumacaftor + Ivacaftor (Orkambi), nella quale l’incremento medio assoluto di FEV1 era di circa il 3%.
Il trial su pazienti eterozigoti composti, con una copia di F508del e una copia di mutazione CFTR con funzione residua (3) ha riguardato 248 pazienti FC di 12 o più anni. Il termine funzione residua indica mutazioni che permettono la sintesi di una proteina CFTR che funziona in limitata misura perché è presente sulla membrana della cellula, però non è del tutto attiva oppure lo è ma la quantità di proteina funzionante è scarsa. Le mutazioni con funzione residua incluse nello studio sono state: 2789+5G->A, D110E, R352Q, 3849+10kbC->T, D110H, A455E, 3272-26A->G, R117C, D579G, R1070W, 711+3A->G, E193K, S945L, F1074L, E56K, L206W, S977F, D1152H, P67L, F1052V, D1270N, R74W, R347H, K1060T, E138X: sono quelle di cui già si conosceva una discreta o buona risposta al trtattamento con Ivacaftor (Kalydeco). Il disegno dello studio è stato più complesso di quello condotto su omozigoti F508del.
Semplificando al massimo, vi sono 3 regimi di trattamento: Tezacaftor-Ivacaftor (dosaggio come nel precedente trial); Ivacaftor da solo (monoterapia); placebo. Ciascun paziente riceve due di questi regimi della durata di 8 settimane ciascuno, separati da un periodo di washout (periodo senza trattamento) di 8 settimane, dopo il quale i pazienti passano al secondo trattamento, con criterio di assegnazione random.È un disegno chiamato crossover. I pazienti, in una fase preliminare dello studio, sono stati anche stratificati per fasce di età (sotto o sopra 18 anni), per classi di FEV1 (sopra o sotto 70%) e per classi di mutazioni a funzione residua nonché per altre condizioni caratteristiche. Questo è servito per assegnare random i diversi pazienti a una delle 6 sequenze di trattamento (3 prima e 3 dopo washout), in modo che ciascuna potesse essere bilanciata con le altre per le diverse caratteristiche dei pazienti. Il FEV1 medio di partenza era complessivamente del 62%. Alla fine i risultati sono stati combinati per 3 raggruppamenti: Ivacaftor (156 pazienti) verso Placebo (161); Tezacaftor-Ivacaftor (161) verso Placebo (161); Tezacaftor-Ivacaftor (161) verso Ivacaftor (156).
Sulla base dei tre confronti attuati, l’end point primario (FEV1%) mediamente fa guadagnare: 4,7 punti di FEV1 nel confronto Ivacaftor verso Placebo; 6,8 punti nel confronto Tezacaftor-Ivacaftor verso Placebo; 2,1 punti nel confronto Tezacaftor-Ivacaftor verso Placebo. Negli stessi tre tipi di confronto il cloruro nel sudore si riduce in media, rispettivamente, di -4,5, -9,5, -5,1 mmol/litro. La combinazione è stata in generale ben tollerata.
Questo studio conferma quanto già si sapeva da precedenti studi circa il benefico effetto, anche se moderato (FEV1% +4,7 punti), di Ivacaftor sulle mutazioni con funzione CFTR residua. Tezacaftor aggiunge una piccola quota di beneficio agendo sulla F508del, in media di 2,1 punti, con un benefico complessivo sulla funzione polmonare di 6,8 punti di FEV1%. I pazienti che più beneficiano della combinazione terapeutica sono quelli con FEV1 di partenza superiore al 70%, mentre quelli con FEV1 inferiore al 40% guadagnano in media 4,4 punti.
Anche per questo studio è difficile stabilire quanti pazienti con questi genotipi CTR si avvantaggino complessivamente del trattamento combinato e tuttavia i dati spirometrici osservati sono mediamente incoraggianti.
Entrambi gli studi confermano comunque che la strada aperta con l’uso combinato di correttore e potenziatore è molto promettente e qualcosa di più sostanzioso ci aspettiamo da correttori più potenti di Lumacaftor e Tezacaftor, ma anche dalla combinazione di almeno due diversi correttori con un potenziatore, per la quale sono già in corso preliminari studi (1). Rimane comunque da valutare nei tempi più lunghi la tenuta di efficacia e la tolleranza di questi trattamenti, misurate per ora nel tempo medio-breve.
Suggeriamo su questi temi la lettura di un buon editoriale (4).
1. Novità dalle industrie farmaceutiche Vertex e PTC Therapeutics, Progressi di ricerca, 4 aprile 2017
2. Taylor-Cousar JF, Munck A, McKone EF, et Al. Tezacaftor-Ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del. N Engl J Med. November 3, 2017.
3. Rowe SM, Daines C, Ringshausen C, et AL. Tezacaftor-Ivacaftor in residual-function heterozygotes with cystic fibrosis. N Engl J Med. November 14, 2017.
4. Grasemann H. CFTR modulators therapy for cystic fibrosis. N Engl J. Med. November 14, 2017.
