Poche settimane fa sono stati pubblicati due articoli (1,2) sulla rivista scientifica Science Translational Medicine, che hanno messo in evidenza un possibile problema associato al trattamento combinato con il correttore VX-809 ed il potenziatore VX-770. I due studi sono stati effettuati da gruppi separati di ricercatori, uno americano (Chapel Hill, North Carolina) e l’altro canadese (Montreal). L’obiettivo degli studi era la valutazione dell’effetto prolungato del potenziatore VX-770 sulla proteina CFTR con la mutazione deltaF508.
Sappiamo che gli studi clinici in corso su pazienti con tale mutazione prevedono il trattamento con il correttore VX-809 (o il correttore VX-661) ed il potenziatore VX-770. L’obiettivo è di ottenere in questo modo un effetto amplificato, dovuto al fatto che correttori e potenziatori agiscono su due difetti separati causati dalla mutazione deltaF508. Tuttavia i risultati ottenuti finora dagli studi clinici non hanno mostrato un beneficio molto marcato. I due studi pubblicati recentemente, effettuati su cellule in coltura, potrebbero fornire una spiegazione.
In effetti, i risultati dimostrano che il trattamento prolungato con VX-770 abbassa l’effetto correttivo di VX-809. Il possibile meccanismo è un aumento di instabilità della proteina CFTR causato dal potenziatore. È opportuno notare che questo effetto negativo del potenziatore VX-770 è stato osservato per la mutazione deltaF508 ma non per G551D. Pertanto l’utilizzo del potenziatore VX-770 per i pazienti con G551D continua ad essere valido.
Come è possibile che l’effetto negativo di VX-770 su deltaF508 non fosse stato notato prima? Bisogna ricordare che i potenziatori, a differenza dei correttori, agiscono molto velocemente sulla proteina mutata. In esperimenti di laboratorio, la somministrazione di potenziatori a cellule in coltura genera l’attivazione della proteina CFTR nel giro di pochi secondi e l’effetto si mantiene per tutto il tempo dell’esperimento (decine di minuti). Nessuno però aveva provato a dare il potenziatore per 24 ore, una condizione che simula il trattamento protratto dei pazienti. I risultati recenti dimostrano che d’ora in poi i potenziatori dovranno essere valutati anche in queste nuove condizioni sperimentali.
Cosa fare ora? Uno dei due studi, quello canadese (2), ha valutato anche altri potenziatori, scoperti in laboratorio ma mai provati su pazienti. Il risultato è che il problema osservato con VX-770 si riscontra anche con altri potenziatori. Lo stesso studio ha però messo in evidenza anche una molecola che è priva di effetti negativi. Quindi è possibile trovare nuovi potenziatori che siano privi di effetti indesiderati. La ricerca di nuovi farmaci per i pazienti deve quindi tenere conto di questi nuovi sviluppi. In particolare, nuovi potenziatori dovranno essere identificati per trattare più efficacemente i pazienti con deltaF508.
1) Cholon DM, Quinney NL, Fulcher ML, Esther CR Jr, Das J, Dokholyan NV, Randell SH, Boucher RC, Gentzsch M. Potentiator ivacaftor abrogates pharmacological correction of ΔF508 CFTR in cystic fibrosis. Sci Transl Med 6: 246ra9, 2014
2) Veit G, Avramescu RG, Perdomo D, Phuan PW, Bagdany M, Apaja PM, Borot F, Szollosi D, Wu YS, Finkbeiner WE, Hegedus T, Verkman AS, Lukacs GL. Some gating potentiators, including VX-770, diminish ΔF508-CFTR functional expression. Sci Transl Med 6: 246ra9, 2014
