Recentissima la pubblicazione su importante rivista scientifica (1) dei risultati di due studi clinici di fase III (chiamati TRAFFIC e TRANSPORT) disegnati per valutare l’efficacia di Lumacaftor (VX-809), un correttore di CFTR, in combinazione con Ivacftor (VX-770), un potenziatore, in soggetti con doppia copia della mutazione Phe508del (omozigoti Phe508del, chiamata anche DF508). Li avevano preceduti alcuni studi di fase II, che avevano lo stesso obiettivo ma disegno diverso su un piccolo numero di soggetti FC: il confronto era stato posto, in maniera più corretta, paragonando l’efficacia del solo correttore rispetto alla combinazione correttore più potenziatore (2) e, oltre alle variazioni di FEV1, venivano considerate le variazioni del cloro nel sudore per effetto del trattamento. I risultati erano stati modestissimi usando il solo correttore e, appena sufficienti a raggiungere in una parte dei trattati la soglia di successo, fissata in guadagno di almeno 5 punti percentuali di FEV1 rispetto al placebo, usando la combinazione.
I risultati preliminari di Traffic e Transport erano già stati fatti conoscere attraverso un comunicato della Vertex Pharmaceuticals, la compagnia che li ha organizzati e supportati, e sono stati commentati su questo sito (3). I dati che la pubblicazione fornisce per esteso sono sostanzialmente sovrapponibili a quelli già resi noti. Il confronto tra l’efficacia del correttore rispetto alla combinazione è stato abbandonato, è stato mantenuto solo il confronto tra la combinazione e il placebo. L’Agenzia USA per l’approvazione e il controllo dei farmaci (FDA) aveva accettato questo modello di studio. Da questi trial tuttavia non si può dire se il correttore aggiunga efficacia al potenziatore, si può dire solo se la combinazione sia efficace rispetto al placebo. Gli studi si sono svolti in 187 centri FC, di vari paesi: per TRAFFIC (Stati Uniti, Australia, Canada, Repubblica Ceca, Francia, Germania, Irlanda, Italia, Olanda, Svizzera, Regno Unito); per TRANSPORT (Stati Uniti, Australia, Austria, Belgio, Canada, Danimarca, Francia, Germania, Spagna, Regno Unito). I due studi avevano protocollo identico in tutti i particolari (cambiava solo l’inserimento dell’ ECG in ambito ambulatoriale in uno e lo studio della farmacocinetica in un sottogruppo di adolescenti nell’altro). I pazienti inclusi sono stati oltre un migliaio (1108), con età uguale o superiore ai 12 anni e FEV1maggiore di 40% (la media complessiva era 61% rispetto al valore predetto).
L’obiettivo principale era valutare, rispetto al placebo, l’efficacia della combinazione sul miglioramento assoluto della FEV1 (la differenza fra i valori di FEV1 ottenuti alla fine del trattamento rispetto a quelli iniziali). Obiettivi secondari erano stati il miglioramento relativo di FEV1 (la stessa differenza ma rapportata al valore iniziale di FEV1), lo stato nutrizionale (espresso come BMI, Body Mass Index), la qualità della vita nella sua sezione “respiratoria” (valutata dal paziente stesso attraverso un questionario standardizzato, CFQ-R), la percentuale di pazienti con miglioramento relativo di FEV1 uguale o superiore al 5%, il numero di esacerbazioni respiratorie. Per effetto della combinazione (composta da Lumacaftor al dosaggio di 600 mg una volta al giorno oppure 400 mg due volte al giorno, associati sempre a Ivacaftor 250 mg due volte al giorno, il tutto per 24 settimane), la FEV1 migliora nei trattati rispetto al placebo: il miglioramento medio “assoluto” è, per Lumacaftor 600 X 1, del 2,6%, per Lumacaftor 400 X 2 del 4%. Il miglioramento medio “relativo” è rispettivamente del 4,3% e 6,7%. La percentuale di pazienti che ha un miglioramento relativo di FEV1 uguale o superiore al 5% è del 39 e del 46% rispettivamente nei due studi. Sembrerebbero una quota consistente. Attenzione però: anche il 22 % dei pazienti con il solo placebo raggiunge tale soglia! Rispetto ai pazienti in placebo la frequenza delle esacerbazioni respiratorie nei trattati cala del 30 e del 39% rispettivamente nei due gruppi, e cala anche la necessità di terapia antibiotica per via endovenosa. Più precisamente, la frequenza delle esacerbazioni, calcolata in numero di episodi per paziente e per anno (con una proiezione del dato su scala annuale, dal momento che lo studio dura solo mezzo anno) risulta essere in media 1,14 nei pazienti in placebo contro 0,8 e 0,7 nei trattati. Contradditori i dati riguardanti lo stato nutrizionale (espresso come valore di BMI: Body Mass Index): migliora nel trial TRAFFIC, non migliora in TRANSPORT. E la valutazione della qualità di vita dal punto di vista dei sintomi respiratori (espressa dai pazienti stessi) non sembra confermare il vantaggio dato dalla minor frequenza di esacerbazioni. Solo mettendo insieme i dati dei due studi in un unico grande gruppo finale questi parametri (BMI e CFQ-Respiratory domain) il vantaggio dei trattati risulta statisticamente significativo rispetto al placebo.
La commissione di esperti che ha valutato preliminarmente gli studi ha dato alla FDA parere favorevole sull’uso della combinazione, e la FDA dovrà prendere la decisione definitiva ai primi di luglio. Se si pronuncerà per il sì, seguendo il principio che un farmaco dall’efficacia minima è sempre meglio di nessun farmaco, ORKAMBI (il nome dato alla combinazione) sarà immesso sul mercato americano. Se si pronuncerà per il no, è possibile che tenga in considerazione, oltre ai dati dei trial, valutazioni di ordine più generale: per esempio, è lecito immettere sul mercato, con costi inavvicinabili per la maggior parte delle persone malate e delle economie sanitarie pubbliche di tutto il mondo, un farmaco che ha un margine di efficacia minimo? La fascia di pazienti a cui sarebbe destinato ha una numerosità di gran lunga maggiore di quella trattabile con il solo potenziatore Ivacaftor: negli Stati Uniti i soggetti di età pari o superiore a 12 anni portatori di due copie della mutazione Phe508del di 12 anni e più si stima siano circa 8500 (in Italia potrebbero essere circa il 20-25% del totale dei pazienti conosciuti, quindi circa 1250). Per questa massa di pazienti Orkambi sarebbe il primo ed unico trattamento del difetto molecolare che sta alla base della malattia. E come sarà possibile in seguito avere prove ulteriori della sua efficacia? Infatti, gli studi che prevedessero di sospenderlo potrebbero essere considerati eticamente inaccettabili, quindi ci sarebbero solo studi di confronto fra nuove molecole e un medicinale che intanto avrà già occupato il mercato. Scenari molto confusi e scelte strategiche complesse.
Comunque il messaggio scientifico che questi studi inviano sembra più chiaro: una combinazione di farmaci per il trattamento di base dei soggetti omozigoti Phe508del può essere trovata, ma occorrono migliori correttori e migliori potenziatori. La competizione fra gruppi di ricerca e aziende farmaceutiche sarà presto, crediamo, vincente in questa direzione.
1) Wainwright CE, Elborn JS, Ramsey BW et all “Lumacafot-Ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508delCFTR”, NEJM may 17, 2015
2) Nuovo commento agli studi clinici di fase 2 con Lumacaftor (VX-809) combinato a Ivacaftor (VX-770, kalydeco), 23/12/2013
3) È clinicamente efficace la combinazione di Lumacaftor e Ivacaftor negli omozigoti DF508? Primi risultati di due studi clinici di fase 3, 02/07/2014
