Le riacutizzazioni infettive sono un fattore determinante nel peggiorare l’evoluzione della broncopneumopatia in fibrosi cistica: riuscire a prevenirle o, quantomeno, a ridurne la frequenza può essere importante per migliorare la prognosi della malattia. C’è molta attesa nei confronti dei nuovi farmaci modulatori di CFTR mutata, che sono chiamati anche modifying disease drugs ovvero farmaci che cambiano la malattia (influendo positivamente sul suo decorso).
Per quanto riguarda i pazienti portatori di doppia mutazione F508del, nel 2015 sono stati pubblicati i risultati di due studi parelleli (TRAFFIC e TRANSPORT), che hanno dimostrato un buon grado di sicurezza e un sufficiente grado di efficacia del composto Orkambi (Lumacaftor+ Ivacacaftor). Su questa base, il farmaco è stato reso disponibile per i pazienti negli Stati Uniti, in Canada e nella maggior parte dei Paesi Europei, tra cui l’Italia. Orkambi aveva dimostrato, dopo 24 settimane di terapia, mediamente un miglioramento modesto della funzionalità respiratoria (incremento medio di FEV1 del 2,6-4%), accompagnato da una diminuzione della ricorrenza delle riacutizzazioni broncopolmonari (riduzione del 30-39%).
L’analisi dei dati indicava però che il miglioramento di FEV1, pur se presente come valore medio, in realtà non si era verificato in un numero consistente di pazienti trattati con il farmaco. Quindi, gli autori di questo studio (1), che sono clinici che operano in Centri FC in USA e in Canada insieme a ricercatori dell’azienda Vertex produttrice di Orkambi, hanno analizzato i risultati dei due trial, al fine di indagare se la popolazione di pazienti che non ha beneficiato della terapia in termini di funzionalità respiratoria, abbia comunque dimostrato una riduzione del numero delle riacutizzazioni broncopolmonari.
Sono stati elaborati a posteriori (post hoc analysis) i dati tratti dagli studi precedenti. I pazienti arruolati che avevano assunto il farmaco sono stati suddivisi in gruppi diversi a seconda della risposta di FEV1 dopo i primi 15 giorni di trattamento: il gruppo senza miglioramento di FEV1 (gruppo A) è stato confrontato con il gruppo con miglioramento (gruppo B). Sono state confrontate nei due gruppi e rispetto al gruppo che aveva assunto il placebo (composto non distinguibile dal farmaco ma completamente inattivo dal punto di vista farmacologico) la frequenza di riacutizzazioni e la loro durata nell’arco delle 24 settimane. Frequenza e durata sono state poi espresse su base annua con calcolo proporzionale.
Sono stati arruolati 1.108 pazienti. Dopo 15 giorni dall’inizio della terapia, dei 369 pazienti che avevano ricevuto il farmaco attivo al dosaggio attualmente in commercio, 146 sono entrati nel gruppo A e 223 sono entrati nel gruppo B. I pazienti del gruppo A avevano dimostrato un numero maggiore di riacutizzazioni rispetto a quelli del gruppo B, ma la differenza non risultava significativa. In entrambi i gruppi, il numero di riacutizzazioni è risultato significativamente inferiore rispetto ai corrispondenti pazienti controllo che avevano assunto il placebo (la frequenza si è quasi dimezzata). Anche la durata della riacutizzazione (valutata sia in termini di giorni totali sia in giorni con necessità di antibiotico e di ospedalizzazione) è stata doppia nel gruppo A rispetto al gruppo B, ma comunque sempre minore rispetto a quella del gruppo di pazienti controllo (per i controlli durata di quasi 8 giorni all’anno in ospedale, che scendono a meno di 3 sia nel gruppo A sia nel gruppo B).
Gli autori dello studio commentano i risultati sottolineando che la popolazione di pazienti in cui non è stato dimostrato un miglioramento della funzionalità respiratoria nel primo periodo di terapia, è stata anche quella più soggetta a riacutizzazioni infettive, ma che comunque, anche in questi malati, per effetto di Orkambi, il numero delle riacutizzazioni è stato inferiore rispetto al gruppo controllo.
L’effetto positivo di Orkambi sulla ricorrenza delle infezioni infettive dimostrato da questo lavoro, corrisponde a quanto segnalato da un gruppo di ricercatori italiani all’ultimo Convegno Europeo a Belgrado (2). In quella sede sono stati riportati i dati riferiti all’uso di Orkambi in un gruppo di 67 pazienti seguiti presso 11 Centri FC italiani. Orkambi, somministrato per un periodo di 12 mesi nell’ambito di un programma di uso compassionevole del farmaco, aveva dimostrato, infatti, oltre a un impatto mediamente positivo sulla malattia di base, una buona efficacia nel ridurre la ricorrenza delle riacutizzazioni respiratorie.
Certamente, per i pazienti portatori di due mutazioni F508del, la terapia con Orkambi non ha dimostrato, nel breve termine, il grado di efficacia ottenuto con l’altro farmaco (il potenziatore Kalydeko attualmente in uso per portatori di mutazioni gating). Va sottolineato, però, che nell’attesa di farmaci più efficaci e con rapporto costo economico/beneficio clinico più evidente, la possibilità di ridurre le infezioni polmonari, peraltro osservato anche nella pratica clinica quotidiana dei vari Centri FC, può essere considerato comunque un buon aiuto per migliorare la prognosi a distanza e l’evoluzione della malattia.
1) McColley SA, Konstan MW, Ramsey BW, et AlStuart Elborn J, Boyle MP, Wainwright CE, Waltz D, Vera-Llonch M, Marigowda G, Jiang JG, Rubin JL Lumacaftor/Ivacaftor reduces pulmonary exacerbations in patients irrespective of initial changes in FEV1. J Cyst Fibros. 2018 Aug 23. pii: S1569-1993(18)30719-7. doi: 10.1016/j.jcf.2018.07.011.
2) Iacotucci P, Carnovale V, Blasi F et Al. “Retrospective observational study in cystic fibrosis patients homozygous for F508del treated with lumacaftor/ivacaftor in a compassionate use programme” IPD2.07 Journal of Cystic Fibrosis 17:S55 June 2018.DOI: 10.1016/S1569-1993(18)30291-1
