Ci riferiamo alla sintesi per immagini fornita dalla compagnia Vertex derivata dalla comunicazione al Congresso Europeo FC del giugno 2013: “Lumacaftor, an investigational CFTR corrector, in combination with ivacaftor, a CFTR potentiator, in CF patients with the F508Del-CFTR mutation: Phase 2 interim analysis”.
Sono in studio 4 gruppi di pazienti FC di età superiore a 18 anni con FEV1 maggiore di 40%. Ciascun gruppo (di circa una ventina di soggetti ciascuno) è stato testato con dosi diverse di Lumacaftor: 200 mg 1 volta al dì, 400 mg 1 volta al dì, 600 mg 1 volta al dì, 400 mg 2 volte al dì. Lo studio prevedeva una prima fase di 28 giorni con sola somministrazione di Lumacaftor, seguito da una seconda fase di altri 28 giorni in cui alla dose indicata di Lumacaftor si associava per tutti la dose di 250 mg di Ivacaftor 1 volta al dì. Osserviamo innanzitutto ciò che succede con il test del sudore (grafico).
Con qualsiasi dosaggio in monoterapia (solo Lumacaftor) si ha una modesta riduzione della concentrazione di cloro nel sudore, che viene di pochissimo ulteriormente ridotta dalla terapia combinata con Ivacaftor: la massima riduzione (lumacaftor 400 mg) è in media intorno a -8 mmol/L. Questo era l’esito primario stabilito per lo studio: siamo ben lontani dalle riduzioni di cloro ottenute con Ivacaftor nei pazienti con mutazione G551D. Ricordiamo che da ogni trattamento inteso a correggere il difetto di base FC ci si attende che il test del sudore, la prova più vicina al difetto di base, tenda a normalizzarsi o quasi.
L’esito secondario dello studio era costituito dai cambiamenti relativi alla FEV1. Il grafico che segue riporta le variazioni medie ottenute con i vari dosaggi e con il placebo sia nella fase di monoterapia (solo Lumacaftor) sia nella fase di terapia combinata (Lumacaftor + Ivacaftor). Con la monoterapia la FEV1% tende lievemente a diminuire. Con la terapia combinata si hanno mediamente degli incrementi di FEV1 in 28 giorni, che sono modestissimi per i dosaggi bassi di Lumacaftor e raggiungono l’incremento di circa il 6% per le dosi più alte di Lumacaftor (600 mg 1 volta al dì e 400 mg 2 volte al dì).
Il grafico che segue mostra l’evoluzione delle variazioni di FEV1 nel corso dell’intero periodo di studio (56 giorni) nella fase di monoterapia (monotherapy) e in quella di terapia combinata (Combination) solo per i due gruppi con dosaggi rispettivi di Lumacaftor di 600 mg 1 volta al dì e di 400 mg 2 volte al dì.
Nella fase di monoterapia si ha riduzione media di 3-4 punti percentuali. Nella fase di terapia combinata la FEV1 cresce di circa 2 punti percentuali rispetto ai valori di inizio dello studio, ma di 6,6 punti percentuali rispetto ai valori raggiunti alla fine del periodo di monoterapia.
Ripetiamo che è difficile trarre conclusioni da questo studio, del resto piuttosto complesso nel disegno e nell’elaborazione dei dati, circa l’utilità terapeutica della combinazione Lumacaftor + Ivacaftor. Possiamo solo dire che certamente tale combinazione induce una tendenza all’incremento della funzione respiratoria alle dosi più elevate di Lumacaftor, anche se influisce solo minimamente sulla riduzione del cloro nel sudore. Questo non è facile da interpretare, perché ci si attenderebbe che un farmaco correttore di CFTR prima di tutto sia in grado di modificare sostanzialmente il flusso di cloro nella ghiandola sudorale, a meno che non si immagini che il farmaco abbia diversa azione sulla CFTR mutata nella ghiandola sudoripara rispetto a quella espressa nel polmone, ipotesi peraltro un po’ difficile da sostenere. L’altra cosa dimostrata dallo studio è la buona tolleranza dei due farmaci nel medio periodo.
Sulla base di questi risultati la compagnia Vertex ha già avviato due studi confirmatori di fase III in pazienti FC omozigoti per DF508, della durata di 24 settimane, impiegando Lumacaftor, in combinazione con Ivacaftor, con entrambe le dosi di 400 mg 2 volte al dì e di 600 mg 1 volta al dì. Crediamo che solo alla fine di questi studi (che si concluderanno pensiamo verso la fine del 2014) potremo tirare delle conclusioni sulla praticabilità e utilità terapeutica di questo correttore CFTR.
