Del gene CFTR si conoscono ormai più di 1400 mutazioni: ma non sono ancora tutte quelle esistenti e una quota, più o meno ampia a seconda delle popolazioni, rimane ancora da identificare. Il problema è che talora anche applicando le analisi più sofisticate queste mutazioni sconosciute non si trovano. La maggior parte delle mutazioni conosciute consiste in alterazioni molto piccole della sequenza del DNA del gene CFTR (tipica la DF 508 in cui vi è la delezione di sole tre basi della sequenza del DNA). Attraverso un nuovo test detto QMPSF si stanno ora identificando un numero crescente di mutazioni che sono invece costituite da “grossi riarrangiamenti” del gene: si tratta di alterazioni che interessano tratti più estesi della sequenza del DNA. Un tratto anche di notevole lunghezza (centinaia di basi) può essere cancellato (deleto) e i due segmenti, uno a monte e uno a valle della delezione, ricongiunti tra loro (per questo si dice che avviene un riarrangiamento); a volte, in corrispondenza della giunzione, può essere inserita una sequenza di basi del tutto nuova; in rari casi è l’intero gene ad essere “deleto” oppure “duplicato”.
I ricercatori si stanno attivamente occupando di queste mutazioni, che sono segnalate in numero sempre maggiore, attraverso ricerche condotte in collaborazione tra vari centri(1). E’ interessante notare che vengono identificate in soggetti di varia origine etnica, europei come africani americani(2). Si ritiene che esse rappresentino circa un quarto di tutte le mutazioni ancora sconosciute e quando tutte fossero state identificate il vantaggio sarebbe notevole anche ai fini dell’allestimento di test di screening dei portatori del gene CFTR nella popolazione generale.
Per quanto riguarda invece le implicazioni nel soggetto singolo, in cui viene identificata una mutazione da riarrangiamento genomico, c’è da dire che le conseguenze funzionali di questo tipo di mutazioni sono ancora oggetto di studio.
In altre parole non si sa ancora bene che tipo di difetto della proteina CFTR esse comportino, ma si arriverà a saperlo ed è questo ciò che meglio si correlerebbe con l’entità delle manifestazioni della malattia.Si può ipotizzare che in diversi casi ci sia un’interferenza rilevante con i processi attraverso cui il gene arriva a produrre la proteina (“trascrizione” e “traduzione”) e quindi il risultato finale sia un’assenza della proteina stessa. Per avere informazioni a livello clinico bisogna attendere di avere raggruppamenti più numerosi di malati con lo stesso genotipo. Finora si può dire solo che quando il genotipo di un soggetto è risultato composto da una mutazione da riarrangiamento genomico in accompagnamento ad una mutazione FC classica, il “fenotipo” (=sintomi di malattia ) era quello di una forma completa di FC, con manifestazioni respiratorie e intestinali. L’identificazione della mutazione è invece d’importanza fondamentale ai fini della realizzazione della diagnosi prenatale nelle coppie che hanno un bambino FC con genotipo in precedenza non completamente diagnosticato; così pure per il riconoscimento dei portatori nell’ambito degli altri componenti della famiglia.
1) Ferec C, Casals T et all “Gross genomic rearrangements involving deletions in the CFTR gene: characterization of six new events from a large cohort of hitherto unidentified cystic fibrosis chromosomes and meta-analysis of the underlying mechanisms”. Eur J Hum Genet 2006 Feb 22. Epub ahead of print, PMID: 16493442
2) Hantash FM, Redman JB et all “Novel and recurrent rearrangements in the CFTR gene : clinical and laboratory implications for cystic fibrosis screening “. Hum Genet 2006 Mar; 119 (1-2):126-36. Epub 2005 Dec17
